Mekanisme tindakan makrolida
I. G. Bereznyakov
Penggunaan makrolida secara klinikal
Kharkov Institute for Advanced Medical Studies
Makrolida adalah antibiotik bakteriostatik dengan spektrum tindakan yang luas, yang dalam kepekatan tinggi dapat memberi kesan bakterisida. Struktur kimia mereka berdasarkan cincin lakton makrosiklik. Bergantung pada bilangan atom karbon dalam cincin ini, makrolida dibahagikan kepada 3 kumpulan: 14-, 15- dan 16-anggota. Atom nitrogen dimasukkan ke dalam cincin makrolida dengan 15 anggota, dan oleh itu ia lebih kerap (dan lebih tepat) disebut azalida.
Secara asalnya, semula jadi, semi-sintetik, dan prodrugs dibezakan (iaitu, ester, garam dan garam ester dari makrolida semula jadi, yang dalam sebilangan petunjuk - rasa, rintangan asid, dll - melebihi sebatian permulaan). Klasifikasi makrolida ditunjukkan dalam Skema 1..
Mekanisme tindakan makrolida adalah untuk menekan sintesis protein dalam sel bakteria melalui pengikatan terbalik kepada subunit ribosom 50S. Oleh kerana sebilangan antibiotik lain mengikat subunit yang sama: lincosamides (lincomycin dan clindamycin), chloramphenicol (chloramphenicol) dan streptogramines (gabungan ubat quinupristine / dalphopristine), pemberian makrolida serentak dengan mereka boleh menyebabkan kesan antimikroba yang lemah..
Spektrum tindakan
Prototaip kumpulan antibiotik makrolida adalah eritromisin, yang telah digunakan dalam amalan klinikal sejak awal 50-an. Ubat ini paling aktif secara in vitro terhadap cocci gram-positif (streptococcus dan staphylococcus) dan batang gram-positif, termasuk Bacillus anthracis, Corynebacterium diphtheriae, Clostridium spp. dan Listeria monocytogenes. Sebagai tambahan, antibiotik aktif terhadap cocci gram-negatif (Neisseria spp.), Batang Gram-negatif, termasuk strain Legionella pneumophila, Pasteurella multocida, Brucella spp. dan mikroorganisma intraselular (Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum, Chlamydia trachomatis, Rickettsia spp.). Spektrum tindakan eritromisin juga merangkumi Actinomyces spp., Treponema spp., Entamoeba histolytica, Borrelia burgdorferi, Haemophilus influenzae, Mycobacterium kansasii, M. scrofulaceum dan beberapa bakteroid (termasuk Bacteroides fragilis). Virus, kulat, bakteria dari keluarga Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp. dan Acinetobacter spp. mempunyai ketahanan terhadap eritromisin semula jadi.
Spektrum tindakan makrolida lain umumnya serupa dengan eritromisin, tetapi mempunyai beberapa ciri. Ini terutama mengenai keparahan kesan antibakteria terhadap pelbagai mikroorganisma. Oleh itu, azithromycin lebih unggul daripada ubat lain dalam aktiviti melawan N. gonorrhoeae. Clarithromycin menunjukkan kesan terbaik terhadap S. aureus (methicillin-sensitive); azitromisin dan eritromisin lebih rendah daripada itu, dan spiramisin adalah yang paling tidak aktif. Strain S. aureus yang tahan methicillin tahan terhadap semua makrolida. Juga, tidak ada makrolida yang secara praktikalnya tidak mempengaruhi strain Staphylococcus aureus yang tahan eritromisin.
Clarithromycin lebih unggul daripada makrolida lain kerana kesannya pada beta-hemolytic kumpulan A streptococci (S. pyogenes) dan kumpulan B streptococci (S. agalactiae). Semua makrolida mempunyai kesan yang sama pada pneumokokus, dan makrolida 16 anggota (spiramycin) juga berkesan terhadap strain tahan penisilin dan eritromisin..
Azithromycin lebih unggul daripada makrolida lain yang bertindak pada bakteria gram negatif, termasuk H. influenzae dan M. catarrhalis, dan clarithromycin lebih unggul daripada patogen intraselular.
L. pneumophila, C. trachomatis, dan H. pylori. Semua makrolida berkesan terhadap mikoplasma dan ureaplasma, kecuali genital M. hominis, yang mana hanya midecamycin (myocamycin) yang berkesan.
Makrolida baru lebih unggul daripada eritromisin dalam tindakan terhadap beberapa protozoa (Toxoplasma gondii), spirochetes (B. burgdorferi) dan M. avium mycobacteria intraselular atipikal, yang sering menyebabkan jangkitan oportunistik pada pesakit AIDS..
Rintangan mikroorganisma terhadap makrolida
Rintangan terhadap makrolida boleh menjadi semula jadi dan diperolehi. Yang terakhir, pada gilirannya, terdiri daripada tiga jenis. Pertama, antibiotik boleh kehilangan keberkesanannya kerana pengubahsuaian (modifikasi) sasaran dalam sel bakteria. Mekanisme rintangan ini telah dijelaskan dalam sejumlah strain Staphylococcus aureus, Mycoplasma, Listeria, Campylobacter, Enterococci dan Bacteroids. Kedua, sebilangan mikroba (contohnya, staphylococci epidermal, gonococci) memperoleh keupayaan untuk secara aktif mendorong makrolida keluar dari sel. Ketiga, antibiotik dapat dinonaktifkan oleh enzim mikroba, misalnya, esterase yang dihasilkan oleh bakteria Staphylococcus aureus dan Enterobacteriaceae. Di antara pelbagai makrolida, biasanya terdapat rintangan silang lengkap. Hanya makrolida 16 anggota (spiramycin) dalam beberapa kes yang tetap aktif terhadap cocci gram positif yang tahan terhadap makrolida 14 dan 15 anggota.
Perlu ditekankan bahawa rintangan banyak mikroorganisma terhadap makrolida (contohnya, beta-hemolitik kumpulan A streptokokus) secara langsung berkaitan dengan kekerapan penggunaan antibiotik ini. Oleh itu, pengurangan penggunaan makrolida membawa kepada pemulihan kepekaan patogen.
Di Ukraine, kajian epidemiologi mengenai ketahanan bakteria terhadap makrolida belum dijalankan. Memandangkan fakta bahawa antibiotik kumpulan ini telah digunakan lebih kerap dalam beberapa tahun kebelakangan ini, keperluan untuk melakukan pekerjaan tersebut harus ditekankan.
Kesan makrolida pada sistem ketahanan badan
Ubat antimikrob setidaknya tidak boleh berinteraksi dengan mekanisme pertahanan imun pesakit, dan idealnya, memberikan kesan imunomodulator. Sebilangan penyelidik memandang makrolida sebagai imunomodulator yang berpotensi. Salah satu mekanisme utama kesan imunomodulasi agen antibakteria adalah pengubahsuaian struktur dan faktor virulensi mikroorganisma. Makrolida, seperti antibiotik lain yang menekan sintesis protein dalam sel bakteria, menyebabkan perubahan membran sel mikroba, yang menyebabkan peningkatan fagositosis. Ini disebabkan oleh penurunan ekspresi pada permukaan sel bakteria protein tertentu dengan fungsi antifagosit. Pada masa yang sama, jauh dari semua kesan antibiotik ketika berinteraksi dengan mikroba dapat ditafsirkan dengan jelas sebagai kebaikan.
Makrolida dicirikan oleh tahap penembusan yang tinggi ke dalam sel. Kepekatan mereka di dalam sel melebihi ekstraselular sebanyak 10 kali atau lebih. Untuk penyetempatan intraselular agen antibakteria, mekanisme sebaran yang bergantung pada pH sangat ketara. Intinya adalah bahawa, menembusi ke dalam sel dalam bentuk pangkalan pengionan yang lemah, makrolida mengalami pengionan tambahan, yang menyumbang kepada pengumpulan mereka dalam lisosom dan fagolisosom dan mencegah pengembalian antibiotik ke sitoplasma..
Makrolida mempengaruhi interaksi patogen dengan fagosit. Erythromycin dan azithromycin bergantung kepada pengeluaran interleukin-1-beta oleh monosit. Roxithromycin dalam kepekatan terapi meningkatkan pengambilan bakteria oleh leukosit polimorfonuklear, merangsang aktiviti bakteria mereka. Pada pesakit dengan jangkitan pernafasan berulang, disertai dengan penurunan imuniti, mengambil clarithromycin selama 7-10 hari pada dos 1 g / hari. meningkatkan fagositosis pada leukosit polimorfonuklear dan memulihkan sejumlah fungsi lain.
Neutrofil memberikan sumbangan yang signifikan terhadap pemberian antibiotik ke pusat keradangan. Oleh itu, azithromycin, yang terkumpul dalam neutrofil dalam kepekatan tinggi, dipindahkan oleh mereka ke fokus berjangkit, di mana di bawah pengaruh sejumlah perantara keradangan, antigen dan rangsangan lain, antibiotik meninggalkan sel. Akibatnya, peningkatan kepekatan ubat dalam fokus keradangan dibuat. Fibroblas juga secara aktif mengumpulkan azitromisin dan perlahan-lahan mengeluarkannya ke ruang ekstraselular. Pada masa yang sama, fibroblas dapat bersentuhan dengan neutrofil, "memicu" neutrofil yang direkrut menjadi fokus keradangan dengan antibiotik.
Kesan menguntungkan dari interaksi makrolida dengan neutrofil disedari, pertama, disebabkan oleh sinergi (peningkatan bersama) antara tindakan bakteria neutrofil dan aktiviti antibakteria ubat-ubatan dan, kedua, disebabkan oleh penurunan virulensi bakteria pada kepekatan rendah makrolida, yang menyebabkan peningkatan aktiviti neutrofil.
Oleh itu, di peringkat tempatan, mekanisme relatif autonomi beroperasi yang memberikan kepekatan antibiotik yang tinggi dalam fokus jangkitan. Secara amnya, makrolida mengurangkan daya tahan bakteria terhadap tindakan faktor bakteria dari neutrofil dan bahkan pada kepekatan tinggi tidak memberi kesan yang tidak diingini terhadap fungsi sel darah ini.
Kesan postantibiotik
Istilah ini merujuk kepada penekanan jangka panjang aktiviti penting bakteria setelah hubungan jangka pendek mereka dengan antibiotik. Kesannya didasarkan pada perubahan yang tidak dapat dipulihkan dalam ribosom mikroba, akibatnya kesan antibakteria ubat meningkat untuk jangka masa yang diperlukan untuk resintesis protein berfungsi baru sel mikroba.
Makrolida mempunyai kesan pasca-antibiotik terhadap pelbagai mikroorganisma. Kesan ini paling ketara berkaitan dengan pneumokokus dan lebih tinggi daripada benzylpenicillin. Di samping itu, eritromisin dan klaritromisin mempunyai kesan yang serupa terhadap M. catarrhalis, eritromisin dan spiramisin terhadap S. aureus, clarithromycin, azithromycin dan roxithromycin terhadap H. influenzae dan S. pyogenes, dan azithromycin (sejauh yang paling besar), eritromisin dan cla terhadap L. pneumophila.
Kegiatan bukan antibakteria makrolida
Makrolida boleh memberi kesan anti-radang dan prokinetik. Kesan anti-radang antibiotik dikaitkan dengan sifat antioksidan dan keupayaan untuk meningkatkan pengeluaran glukokortikoid endogen. Erythromycin pada pesakit dengan asma bronkial mengurangkan peningkatan kereaktifan bronkus, dan pada pesakit dengan bronchiectasis (dalam dos yang rendah) ia mengurangkan pembentukan dahak dan kandungan leukosit di dalamnya, tanpa mempengaruhi komposisi bakteria. Kesan anti-radang roxithromycin melebihi kesan clarithromycin dan azithromycin.
Makrolida 14 anggota (terutamanya eritromisin), mempunyai keupayaan untuk merangsang motilitas saluran gastrointestinal, iaitu, mempunyai kesan prokinetik. Dalam beberapa kes, ini mungkin mempunyai kepentingan klinikal (misalnya, untuk menghilangkan gastroparesis pada pesakit diabetes mellitus), tetapi lebih kerap menyebabkan sejumlah reaksi yang tidak diingini (sakit perut, cirit-birit).
Permohonan Klinik
Makrolida diekskresikan terutamanya dengan hempedu dan hanya sekitar 20% - dengan air kencing. Oleh itu, dengan penyakit hati, dosnya mesti dikurangkan. Menembusi dengan teruk ke dalam cecair serebrospinal. Ciri khas makrolida adalah penembusan yang baik ke dalam tisu dan sel siri makrofag, di mana kepekatannya dapat melebihi serum dengan ketara. Harta ini menerangkan aktiviti antibiotik yang tinggi terhadap patogen intraselular..
Spektrum tindakan eritromisin serupa dengan benzilpenisilin, dan oleh itu ia boleh digunakan sekiranya terdapat alergi terhadap yang terakhir. Walaupun eritromisin sangat aktif melawan gonococcus, kadar berulang gonore setelah penggunaannya mencapai 25%. Di hospital, strain staphylococcus tahan eritromisin sering dijumpai. Ubat ini berkesan dalam kombinasi dengan rifampicin. Khususnya, gabungan eritromisin (atau makrolida lain) + rifampisin telah membuktikan dirinya pada legionellosis.
Ubat ini boleh digunakan pada pesakit dari segala usia dan selama kehamilan. Kelebihan eritromisin adalah kos dan ketersediaan bentuk dos yang rendah untuk penggunaan oral dan penggunaan parenteral. Antara kelemahannya ialah kekerapan penggunaan pada waktu siang, interaksi ubat dengan aminophylline, carbamazepine (finlepsin) dan ubat-ubatan lain. Walaupun ubat tersebut dianggap sebagai salah satu antibiotik paling selamat, kesan yang tidak diingini dari saluran gastrointestinal bukanlah sesuatu yang luar biasa..
Bagi orang dewasa, eritromisin diresepkan 4 kali sehari, 250-500 mg secara lisan atau 0,5-1,0 g secara intravena (iv). Dengan adanya / pengenalan, phlebitis sering diperhatikan. Dalam beberapa tahun kebelakangan ini, cadangan untuk menggunakan eritromisin secara oral pada kadar 0,25-0,5 g 2 kali sehari. Perlu diingat bahawa: 1) sudut pandang ini tidak dikongsi oleh semua pakar; 2) jika dos harian ubat melebihi 1.0 g, dos berganda digantikan dengan empat biasa.
Pada kanak-kanak berumur 0-7 hari, eritromisin digunakan pada dos 10 mg / kg secara lisan 2 kali sehari. Pada kanak-kanak yang berumur lebih dari 7 hari, satu dos antibiotik tetap sama - 10 mg / kg, dan kekerapan pemberian ubat secara oral meningkat kepada 4 kali sehari. Erythromycin estolate diresepkan kepada kanak-kanak berumur lebih dari 7 hari melalui mulut 2-3 kali sehari dalam dos harian 30-40 mg / kg.
Pada pesakit dengan fungsi ginjal yang terganggu (penyaringan glomerular lebih besar daripada 10 ml / min.), Satu dos dan kekerapan penggunaan eritromisin tidak berubah. Dengan penurunan penapisan glomerular di bawah 10 ml / min. satu dos antibiotik dikurangkan sebanyak 25-50%, dan kekerapan penggunaannya tetap sama.
Dengan keberkesanan klinikal yang serupa, kelebihan makrolida baru berbanding eritromisin adalah jangka hayat yang lebih lama, yang membolehkannya digunakan 1-3 kali sehari. Sebagai tambahan, makrolida separa sintetik menembusi lebih baik ke dalam tisu dan tinggal lebih lama di sana, dan juga boleh diterima dengan baik..
Sebilangan besar makrolida baru bertujuan untuk pemberian oral dan hanya sebahagian daripadanya boleh diberikan secara parenteral (spiramycin, clarithromycin). Yang pertama daripadanya bukanlah "baru" dalam makna harfiah perkataan. Walaupun begitu, sifat antibiotik memungkinkan kita mempertimbangkannya bersama dengan ubat yang benar-benar baru..
Ciri khas spiramycin (rovamycin) adalah keselamatan penggunaan pada wanita hamil. Menariknya, aktiviti antibiotik in vitro tidak menunjukkan keberkesanan in vivo yang tinggi. Kesan ini, yang disebut "spiramycin paradox," dikaitkan dengan kemampuan ubat yang diduga merangsang aktiviti fagosit (kandungan spiramycin dalam sel makrofag adalah 23 kali lebih tinggi daripada di luar sel-sel ini). Antara kelebihan lain dari ubat tersebut adalah kemungkinan menggunakan kegagalan buah pinggang kronik tanpa mengubah dos dan ketiadaan interaksi yang signifikan dengan ubat-ubatan dari pelbagai kumpulan kimia. Di samping itu, toksoplasmosis dan pencegahan meningitis pada orang yang bersentuhan dengan pesakit adalah petunjuk umum untuk spiramycin.
Spiramycin diresepkan untuk 1.5-3.0 juta IU 2 - 3 kali sehari secara lisan atau iv, dan untuk pencegahan meningitis pada kanak-kanak - 10,000 IU / kg secara lisan 4 kali sehari selama 5 hari.
Clarithromycin (klacid) kini dianggap sebagai antibiotik makrolida yang paling berkesan dalam merawat jangkitan Helicobacter pylori. Paling sering digunakan dalam rawatan jangkitan saluran pernafasan atas dan bawah pada orang dewasa dan kanak-kanak. Tidak seperti makrolida lain, clarithromycin adalah ubat pilihan dalam pencegahan dan rawatan mycobacteriosis pada pesakit AIDS. Berbanding dengan eritromisin, ia menyebabkan gangguan gastrointestinal yang lebih sedikit. Ubat itu tidak boleh diresepkan kepada wanita hamil.
Clarithromycin diberi dos 0,5 g secara lisan 2 kali sehari. Antibiotik boleh digunakan pada kanak-kanak yang berumur lebih dari 6 bulan pada dos 7.5 mg / kg secara lisan 2 kali sehari. Dalam kes ini, dos tunggal tidak boleh melebihi 500 mg. Pada pesakit dengan fungsi ginjal yang terganggu dengan nilai penapisan glomerular 10-50 ml / min. satu dos dikurangkan sebanyak 25%, dan dengan penapisan glomerular kurang dari 10 ml / min - sebanyak 25-50%.
Midecamycin (macropen) mengatasi kebanyakan aktiviti in vitro makrolida terhadap beberapa patogen jangkitan urogenital: M. hominis dan U. urealyticum. Kelebihan penting ubat ini, yang menyumbang kepada peningkatan popularitinya, adalah kosnya yang rendah. Ia diberikan secara oral pada kadar 400 mg 3 kali sehari, untuk kanak-kanak - pada kadar 50 mg / kg / hari. dalam 3 dos.
Roxithromycin (peraturanide) berkesan untuk jangkitan saluran pernafasan dan urogenital, kulit dan tisu lembut. Di masa depan, adalah mungkin untuk menggunakan antibiotik ini untuk pembasmian (pemusnahan, pemusnahan) H. pylori dan sebagai komponen terapi asas aterosklerosis dan asma bronkial. Orang dewasa diresepkan secara oral 150 mg 2 kali sehari sebelum makan, atau 300 mg 1 kali sehari; kanak-kanak - 5-8 mg / kg / hari. dalam 2 dos.
Azithromycin (sumamed) adalah antibiotik unik yang dapat mengurangkan masa rawatan penyakit berjangkit dengan ketara. Ia diberikan secara oral pada kadar 500 mg sekali sehari pada hari pertama rawatan, kemudian, dari hari kedua hingga kelima, 0,25 g sekali sehari. Kapsul dan tablet Azithromycin harus digunakan 1 jam sebelum atau 2 jam selepas makan. Penggantungan boleh ditetapkan tanpa mengira makanan. Separuh hayat yang panjang membolehkan penggunaan azithromycin sekali sehari. Ini ditunjukkan untuk jangkitan saluran pernafasan, kulit dan tisu lembut, serta penyakit radang sistem genitouriner yang disebabkan oleh Chlamydia trachomatis. Ubat ini agak kurang biasa daripada eritromisin, menyebabkan gangguan gastrointestinal. Kesan sampingan dari sistem saraf pusat diperhatikan pada 1% pesakit. Penggunaan alkaloid ergot secara serentak harus dielakkan untuk mengelakkan ergotisme (keracunan ergot). Keselamatan penggunaan pada wanita hamil belum dapat dipastikan, walaupun dalam percubaan pada haiwan tidak ada kesan buruk walaupun menetapkan dos berkali-kali lebih tinggi daripada terapi untuk orang. Pada pesakit dengan gangguan fungsi ginjal digunakan dalam dos biasa..
Pada kanak-kanak yang berumur lebih dari 6 bulan, azithromycin digunakan untuk merawat otitis media akut. Pada hari pertama rawatan, ia diberikan secara oral sekali pada dos 10 mg / kg, dari hari ke-2 hingga ke-5 - juga sekali di dalam, tetapi pada dos yang jauh lebih rendah - 1,5 mg / kg. Untuk rawatan faringitis pada kanak-kanak berumur lebih dari 2 tahun, azitromisin digunakan secara lisan pada 12 mg / kg / hari. dari hari pertama hingga kelima rawatan. Perlu dipastikan bahawa dos harian ubat tidak melebihi 500 mg.
Kejadian buruk
Makrolida adalah salah satu kumpulan antibiotik yang paling selamat. Daripada reaksi buruk, gejala saluran gastrousus (apabila diambil secara lisan) dan tromboflebitis (dengan pemberian iv) paling kerap diperhatikan. Di antara makrolida, roxithromycin paling baik diterima, diikuti oleh azithromycin, spiramycin, clarithromycin dan eritromisin.
Interaksi dengan ubat lain
Spiramycin dan azithromycin adalah antara antibiotik yang secara praktikalnya tidak berinteraksi dengan ubat lain. Kemungkinan kesan buruk penggunaan gabungan makrolida dengan ubat lain diringkaskan dalam jadual 1.
| Ubat antibakteria A | Ubat-ubatan lain B | kesannya |
| Clarithromycin dan eritromisin | Carbamazepine | Peningkatan kepekatan plasma B, nystagmus, mual, muntah, ataksia |
| Cyclosporin, tacrolimus | Peningkatan Kepekatan Plasma B | |
| Astemizole | Peningkatan kardiotoksisiti | |
| Eufillin | Peningkatan kepekatan plasma B, loya, muntah, kejang, penahan pernafasan | |
| Erythromycin | Kortikosteroid Digoxin | Meningkatkan kesan hormon. Peningkatan kepekatan plasma digoxin. (dalam 10% kes) |
| Felodipine | Peningkatan Kepekatan Plasma B | |
| Lovastatin | Nekrosis otot rangka akut | |
| Midazolam | Peningkatan penenang B | |
| Antikoagulan oral | Mungkin peningkatan masa prothrombin |
Kesimpulannya
Dalam beberapa tahun kebelakangan ini, antibiotik makrolida telah muncul dalam rawatan sejumlah penyakit berjangkit yang biasa, seperti radang paru-paru yang diperoleh masyarakat (pada pesakit yang berusia di bawah 60 tahun), jangkitan saluran kencing, dan banyak lagi. Kecekapan, keselamatan, kos yang berpatutan menjadikannya semakin popular di persekitaran perubatan dan di kalangan pesakit. Dengan penggunaan makrolida yang rasional, kita dapat secara optimum melihat masa depan kelas antibiotik yang luar biasa ini.
Sastera
- Bereznyakov I.G., Strashny V.V. Agen antibakteria: strategi untuk penggunaan klinikal. - Kharkov: Constant, 1997— 200 s.
- Strachunsky L.S., Kozlov S. H. Macrolides dalam amalan klinikal moden. Smolensk: Rusich, 1998.-- 304 s..
Antibiotik makrolida. Senarai ubat untuk kanak-kanak, orang dewasa, hamil
Pada masa ini, antibiotik makrolida dianggap paling selamat dan paling berkesan dalam rawatan pelbagai penyakit organ dalaman.
Senarai ubat yang paling berkesan cukup panjang, jadi pakar dapat memberi ubat terbaik kepada setiap pesakit untuk menghentikan proses keradangan dan menghilangkan gejala. Agar ubat hanya membawa faedah, anda perlu mengetahui peraturan untuk pentadbirannya dan kemungkinan kontraindikasi.
Tinjauan Macrolide
Makrolida adalah sekumpulan ubat yang berasal dari semula jadi dan separa sintetik, yang terdiri terutamanya daripada agen antibakteria. Ubat pertama kumpulan ini diterima oleh saintis Amerika pada tahun 1952 dari tanah actinomycete, yang disebut eritromisin..
Antibiotik ini masih digunakan oleh pakar dalam rawatan pesakit. Sehingga awal tahun 70an. makrolida tidak disebarkan secara meluas, tetapi selama bertahun-tahun tahap ini digunakan secara aktif dalam rawatan orang dewasa dan kanak-kanak.
Setelah memperoleh hasil yang memberangsangkan setelah beberapa hari penggunaan, para doktor mula mengembangkan ubat-ubatan baru dari kumpulan ini, yang akan mempunyai reaksi yang lebih buruk, tetapi mempunyai kesan terapeutik yang ketara.
Pada tahun 1996, subkumpulan makrolida baru ditemui, penyediaannya lebih berkesan terhadap mikroorganisma tahan. Hari ini, antibiotik banyak digunakan dalam terapi, tersedia dalam pelbagai bentuk dan bentuk dos, dan juga sesuai untuk rawatan kanak-kanak dari usia yang berbeza, wanita hamil.
Mekanisme tindakan
Antibiotik makrolida (senarai ubat cukup panjang) dalam kebanyakan kes mempunyai sifat bakteriostatik. Ini bermaksud ubat-ubatan menghalang aktiviti patogen, melambatkan proses metabolik di dalamnya. Kesan ini membawa kepada kematian bakteria secara beransur-ansur dan melemahkan gejala penyakit..
Walau bagaimanapun, beberapa ubat dari kumpulan tersebut mempunyai kesan bakteria, iaitu, mengganggu fungsi sel patogen, memusnahkan membrannya, yang tentunya akan memicu kematian cepat seluruh koloni.
Tindakan bakteria dianggap lebih berkesan terhadap mikroorganisma tahan, tetapi pilihan yang paling disukai adalah gabungan 2 tindakan dalam memerangi patogen.
Makrolida berkesan melawan pelbagai mikroorganisma:
- Bakteria gram negatif.
- Cocci positif gram.
- Chlamydia.
- Legionella.
- Mycoplasmas.
- Helicobacter pylori.
Senarai mikroorganisma yang dapat diperjuangkan oleh sekumpulan antibiotik cukup panjang, yang membolehkannya digunakan untuk pelbagai patologi. Skop makrolida cukup luas. Dadah kumpulan ini digunakan dalam pembedahan dan terapi, serta neurologi dan gastroenterologi.
Selalunya, ubat ditunjukkan untuk penyakit paru-paru, jadi ahli pulmonologi menganggapnya paling berkesan. Dalam dermatologi dan venereologi, makrolida ditetapkan. Pelbagai kesan membolehkan penggunaan antibiotik di semua bidang perubatan, yang menjadikannya universal dan sangat diperlukan dalam banyak kes.
Petunjuk
Antibiotik makrolida digunakan untuk merawat penyakit keradangan yang berasal dari bakteria. Senarai ubat dalam kumpulan ini membolehkan anda memilih ubat yang paling sesuai..
Petunjuk utama untuk digunakan:
- Chlamydia dan ureaplasmosis pada lelaki, wanita.
- Kolpitis, vaginitis yang berasal dari bakteria.
- Endometritis dengan keparahan yang berbeza-beza.
- Pyelonephritis, glomerulonefritis, kegagalan buah pinggang dengan gejala keradangan.
- Cystitis dan uretritis, yang berkembang secara akut dan disertai oleh komplikasi dari sistem genitouriner.
- Artritis dan arthrosis, disertai dengan tanda-tanda keradangan pada sendi.
- Gout akut.
- Gastritis yang disebabkan oleh aktiviti Helicobacter pylori dan kerosakan pada dinding perut oleh bakteria.
- Patologi pundi hempedu dan hati, berkembang dengan komplikasi.
- Penyakit berjangkit saluran pencernaan.
- Sifilis pada peringkat awal.
- Bronkitis akut dan kronik.
- Pneumonia pada peringkat yang berbeza.
- Meningitis, ensefalitis.
- Paraproctitis, proctitis pada peringkat awal dan lanjut.
- Penyakit kulit yang berlaku dengan pembentukan bisul.
- Luka yang dijangkiti mengancam keracunan darah.
- Sepsis pada peringkat awal dan dengan perkembangan komplikasi.
- Toksoplasmosis.
- Batuk rejan.
Petunjuk penggunaan termasuk tempoh selepas bersalin yang rumit, apabila terdapat ancaman sepsis. Sebagai tambahan, makrolida diresepkan selepas pembedahan pada sistem pencernaan, kuret diagnostik rahim untuk mencegah komplikasi.
Permohonan dan janji temu kepada anak-anak
Sehingga kini, makrolida dianggap sebagai antibiotik paling berkesan untuk merawat kanak-kanak dari pelbagai peringkat usia. Mereka membantu menghentikan gejala penyakit yang dinyatakan dengan cepat. Walau bagaimanapun, terdapat batasan penggunaan yang perlu dipertimbangkan. Sebagai contoh, ubat berdasarkan azithromycin tidak diresepkan untuk pesakit di bawah 16 tahun ketika datang ke bentuk infus.
Kapsul dan tablet tidak digunakan dalam rawatan kanak-kanak di bawah usia 12 tahun, kerana mengandungi komponen tambahan yang agresif yang boleh menyebabkan komplikasi. Di samping itu, ubat ini dikontraindikasikan dalam patologi buah pinggang yang teruk pada anak kecil. Ini disebabkan oleh ketidakupayaan buah pinggang untuk mengeluarkan produk pereputan komponen aktif selepas kesan terapi.
Banyak penangguhan berdasarkan azitromisin dikontraindikasikan pada bayi berusia hingga 6 bulan, yang menimbulkan beberapa kesukaran dalam memilih ubat. Satu-satunya ubat yang boleh digunakan dalam bentuk larutan adalah eritromisin. Oleh kerana ubat ini dianggap sebagai antibiotik yang semula jadi, ia agak selamat dan cenderung untuk menimbulkan reaksi negatif..
Dengan pemberian ubat secara intravena kepada anak hanya dalam kes yang jarang berlaku, perkembangan hepatitis toksik.
Antibiotik makrolida (senarai ubat meningkat setiap tahun) dalam kebanyakan kes diresepkan dengan mengambil kira berat badan anak, jika usianya tidak mencapai 12 tahun. Ini menyukarkan aplikasi, tetapi menghilangkan kemungkinan overdosis. Banyak ubat-ubatan dalam bentuk penggantungan diberi dos dengan jarum suntik khas dan sudu pengukur.
Ciri penggunaan lain adalah sekatan untuk pelantikan pesakit yang jisimnya tidak mencapai 45 kg. Tidak semua ubat dikontraindikasikan dalam kes ini, tetapi banyak makrolida tidak digunakan pada pesakit tersebut..
Semasa merawat dengan makrolida, penting untuk mempertimbangkan bahawa dos harian tidak boleh diambil dalam satu masa.
Biasanya untuk kanak-kanak, ia dibahagikan kepada 3-4 dos pada siang hari. Di samping itu, kanak-kanak mesti mengambil probiotik, misalnya, Linex, untuk mengelakkan dysbiosis usus. Telah diperhatikan bahawa makrolida sangat agresif mempengaruhi membran mukus usus kecil dan besar.
Tempoh rawatan untuk kanak-kanak antara 7-10 hari. Penggunaan yang lebih lama tidak digalakkan. Dalam setiap kes, tempohnya ditentukan oleh doktor. Pakar memperhatikan bahawa untuk kanak-kanak di bawah 16 tahun, antibiotik atau generik asli boleh digunakan, yang sering mempunyai tahap keberkesanan yang sama.
Setelah menyelesaikan kursus utama terapi, kanak-kanak biasanya diberi diagnosis tambahan untuk menilai keberkesanan rawatan. Sekiranya perlu, kursus dilanjutkan atau ubat lain ditetapkan.
Selalunya, antibiotik kumpulan ini diresepkan untuk patologi akut saluran pernafasan atas dan bawah, serta untuk mendiagnosis jangkitan bakteria atipikal pada kulit, organ dalaman. Doktor memberi amaran kepada ibu bapa bahawa pakar pediatrik harus menetapkan macrolides, ubat-ubatan sendiri tidak dapat diterima.
Penggunaan hamil
Persediaan dari kumpulan makrolida dalam kebanyakan kes dapat menembusi penghalang plasenta, jadi pelantikannya tidak digalakkan untuk wanita hamil. Walau bagaimanapun, dalam beberapa kes, dalam tempoh kehamilan, seorang wanita perlu menjalani terapi antibiotik untuk mengurangkan kemungkinan komplikasi pada janin.
Telah diperhatikan bahawa ubat-ubatan berdasarkan clarithromycin, medikamycin dan roxithromycin memberi kesan negatif terhadap perkembangan anak. Oleh itu, mereka dikategorikan secara kontraindikasi pada wanita hamil. Ubat-ubatan yang selamat adalah berdasarkan josamycin, eritromisin dan spiromisin. Mereka menembusi dalam jumlah kecil melalui penghalang plasenta dan tidak memberi kesan buruk kepada janin..
Sehingga kini, data yang mencukupi mengenai kesan azithromycin pada janin dan badan ibu tidak mencukupi. Ubat-ubatan tersebut hanya diresepkan apabila risiko yang berpotensi untuk anak lebih rendah daripada manfaat yang diberikan ibu.
Semasa menyusu, makrolida juga diresepkan dengan sangat berhati-hati, kerana hampir semua ubat dalam kumpulan ini masuk ke dalam susu ibu..
Ubat-ubatan yang selamat adalah berdasarkan eritromisin, spiramycin dan josamycin. Mereka meresap ke dalam susu ibu, tetapi tidak memberi kesan negatif kepada bayi, jadi tidak berhenti makan pada waktu rawatan tidak diperlukan.
Dos ubat untuk hamil dan menyusui tidak berbeza dari yang digunakan dalam terapi orang dewasa. Norma harian dibahagikan kepada 2-3 dos, dan kursus berlangsung tidak lebih dari 10 hari. Ini membolehkan anda mengurangkan kesan negatif pada badan dan mengurangkan risiko komplikasi..
Kontraindikasi
Antibiotik makrolida (senarai ubat termasuk ubat dari subkumpulan yang berlainan) tidak selalu dibenarkan untuk digunakan. Terdapat kontraindikasi mutlak dan relatif.
Perkara berikut dianggap mutlak:
- Tidak bertoleransi terhadap komponen ubat.
- Kecenderungan terhadap manifestasi alahan.
- Umur hingga 6 bulan (untuk banyak ubat).
- Bentuk kegagalan buah pinggang dan hati yang teruk, apabila tubuh pesakit tidak dapat memproses komponen aktif dana.
Kehamilan adalah kontraindikasi relatif. Dalam tempoh ini, anda tidak boleh menggunakan ubat berdasarkan azithromycin, clarithromycin, medikamitsin. Jangan gunakan roxithromycin sebagai kaedah untuk merawat wanita hamil. Semasa menyusui, ubat semacam itu juga tidak digalakkan untuk digunakan..
Antara kontraindikasi relatif dapat dibezakan usia lanjut. Pesakit seperti itu diberikan macrolides dengan berhati-hati. Ini disebabkan oleh kehadiran patologi kronik pada orang tua dari bahagian jantung, saluran darah dan sendi.
Jenis makrolida dan keberkesanannya
Sehingga kini, pakar mengetahui 2 kumpulan utama antibiotik ini - semula jadi dan separa sintetik. Yang pertama diperoleh dengan memproses bahan mentah semula jadi, yang kedua - dengan membuang komponen baru secara buatan. Di samping itu, bergantung pada struktur kimia, antibiotik 14-, 15- dan 16-anggota dibezakan, yang mempunyai ciri-ciri tersendiri.
| Kumpulan kecil | Ciri dan Kecekapan |
| 14 orang | Ubat ini muncul pertama kali dan dibiakkan secara semula jadi. Erythromycin adalah yang pertama, selepas itu Clarithromycin dan Roxithromycin muncul. Bermakna dianggap sangat berkesan terhadap banyak cocci gram-positif dan gram-negatif. Walau bagaimanapun, selama beberapa dekad, beberapa mikroorganisma menjadi tahan terhadap subkumpulan makrolida ini, yang menjadikannya kurang berkesan.. |
| 15 orang | Kumpulan ini merangkumi Azithromycin dan semua dana yang mengandunginya sebagai komponen aktif, misalnya, Azitral, Sumamed. Tidak ada antibiotik yang berlaku secara semula jadi dalam subkumpulan, hanya produk sintetik. Persediaan berdasarkan azithromycin dianggap sangat berkesan, membantu menghilangkan tanda-tanda penyakit keradangan organ-organ dalaman yang paling biasa kerana pemusnahan patogen mereka.. |
| 16 orang | Ubat yang paling berkesan dengan tahap ketoksikan yang rendah. Subkumpulan ini merangkumi Josamycin, Spiramycin, Medikamitsin dan semua produk yang mengandungi bahan aktif yang sama dalam komposisi. Dana dianggap berkesan dan selamat untuk kanak-kanak, menyusui dan wanita hamil, memberi kesan kepada kebanyakan patogen. Pakar tidak menyedari kemampuan mikroba mengembangkan daya tahan terhadap ubat-ubatan subkumpulan ini.. |
Sejak beberapa tahun kebelakangan ini, makrolida 18 anggota baru telah dikembangkan, tetapi belum digunakan dalam rawatan pesakit..
Bilakah dan bagaimana mengambil makrolida
Antibiotik makrolida (senarai ubat terdiri daripada ubat-ubatan yang dihasilkan dalam pelbagai bentuk dan dos) harus diambil mengikut skema tertentu. Dos untuk orang dewasa biasanya antara 500 mg hingga 2 g komponen aktif, bergantung kepada tahap pengabaian keadaan. Bahagikannya kepada 2-3 dos untuk memastikan pengambilan zat yang berterusan ke dalam badan.
Makrolida 14 anggota lebih teruk diserap ketika dimakan serentak dengan makanan. Itulah sebabnya ia paling baik digunakan 2 jam sebelum atau 2 jam selepas makan. Dalam kebanyakan kes, pakar menetapkan resepsi pada waktu pagi dan petang. Tempoh kursus adalah 7-10 hari, tetapi dalam beberapa kes 3-5 hari sudah cukup untuk mencapai hasil yang jelas.
Doktor mengesyorkan mengambil kursus sepenuhnya dan tidak berhenti mengambilnya segera setelah hilangnya gejala patologi akut. Cara berdasarkan azithromycin diserap dengan baik ketika dimakan bersama makanan, dan keberkesanannya tidak berkurang. Penting untuk minum bentuk oral dengan banyak air. Pengecualian adalah penggantungan untuk kanak-kanak, tidak perlu meminumnya.
Semasa merawat dengan makrolida, probiotik mesti dimakan sekurang-kurangnya 7 hari. Anda boleh menggabungkannya dengan terapi utama atau menjalani rawatan setelah antibiotik selesai. Pilihan pertama lebih disukai..
Ini dikontraindikasikan secara ketat untuk secara bebas melanjutkan kursus atau meningkatkan dos ubat. Ini boleh menyebabkan komplikasi teruk dan kemerosotan keadaan umum pesakit..
Dalam setiap kes, doktor harus memberitahu tentang ciri penggunaan ubat ini atau ubat itu, dengan mengambil kira usia, berat badan dan patologi yang berkaitan dengan pesakit..
Senarai ubat generasi baru
Untuk mengubati patologi keradangan yang paling akut dan berbahaya, pakar menetapkan generasi baru makrolida. Mereka kurang toksik, berkesan terhadap kebanyakan bakteria gram-positif dan gram-negatif, dan juga dianggap agak selamat..
Ubat paling popular:
- Vilprafen adalah agen berasaskan josamycin yang tersedia dalam bentuk kapsul dan penggantungan untuk pemberian oral. Ia ditetapkan untuk orang dewasa untuk menghentikan gejala banyak patologi. Dos awal adalah 1 sehari, ia dapat ditingkatkan menjadi 2 g, jika tidak ada kesan terapeutik.
- Ecositrin adalah ubat yang mengandungi clarithromycin sebagai bahan aktif. Ia diresepkan untuk patologi saluran pencernaan, tisu lembut, sistem pernafasan. Terdapat dalam bentuk tablet. Dos harian biasanya 1 g, dan rawatan selama 7 hari.
- Rovamycin adalah ubat berdasarkan spiramycin, tersedia dalam bentuk tablet dan serbuk, dari mana penyelesaian untuk pentadbiran parenteral disediakan. Dos untuk orang dewasa ialah 1-2 g sehari, bergantung kepada keparahan gejala penyakit.
- Klacid adalah ubat yang mengandungi clarithromycin. Ia mempunyai kesan terapeutik yang ketara. Dos harian bagi pesakit adalah dari 500 mg hingga 2 g ubat. Ambil ubat selama seminggu.
- Fromilide adalah ubat lain yang berasaskan clarithromycin yang membantu melawan patologi keradangan. Minum ubat sekurang-kurangnya 7 hari berturut-turut. Ia boleh didapati dalam bentuk tablet dan butiran untuk penyediaan penggantungan.
Dos kebanyakan makrolida untuk orang dewasa tidak berbeza, tetapi setiap pesakit perlu memilih ubat yang tepat.
Persediaan untuk kanak-kanak
Kanak-kanak dari pelbagai usia boleh diberi cara yang sama seperti orang dewasa, tetapi dalam bentuk dos yang berbeza. Dalam kebanyakan kes, kanak-kanak di bawah umur 12 tahun diberi penangguhan, dan pesakit yang lebih tua diberi tablet atau kapsul.
Ubat yang paling popular:
- Jumlahnya dalam bentuk suspensi, kapsul dan tablet diresepkan untuk kanak-kanak. Komposisi ubat tersebut mengandungi azithromycin, yang mempunyai sifat bakteriostatik. Suspensi ditetapkan untuk bayi dari usia 6 bulan, setelah berusia 12 tahun mereka dibenarkan mengambil kapsul, tablet ditunjukkan dari usia 3 tahun jika dosnya 125 mg.
- Azithrox berdasarkan azithromycin diresepkan untuk kanak-kanak dari 12 tahun. Ia mempunyai kesan yang ketara, membantu menghilangkan gejala patologi, jarang menimbulkan komplikasi.
- Erythromycin diresepkan untuk kanak-kanak dari 6 tahun. Dos ditentukan dengan mengambil kira berat badan. Tablet mengandungi 100 mg bahan aktif yang sama dan boleh dibahagikan kepada 2 atau 4 bahagian.
Di samping itu, pesakit yang berumur di bawah 18 tahun diberi Vilprafen dan analognya, serta produk berasaskan clarithromycin. Dos, jangka masa kursus ditentukan oleh pakar selepas pemeriksaan awal dan pemeriksaan.
Semua antibiotik yang tergolong dalam kumpulan makrolida hari ini dianggap sebagai salah satu yang paling berkesan dan paling tidak beracun. Mereka dengan cepat memusnahkan mikroflora patogen dan membantu mencegah komplikasi. Senarai ubat dalam kumpulan ini semakin meningkat setiap tahun, sehingga setiap orang dewasa dan kanak-kanak dapat memilih ubat yang paling sesuai.
Reka bentuk artikel: Vladimir the Great
Video macrolide
Farmakologi asas antibiotik yang mengganggu sintesis protein (bahagian 2):
Makrolida dalam rawatan moden jangkitan bakteria. Ciri-ciri spektrum tindakan, sifat farmakologi
Diterbitkan dalam jurnal:
ANTIBIOTIK DAN KIMOTHERAPI »» 2003, 48; sebelas
S.V. BUDANOV, A.N. VASILIEV, L. B. SMIRNOVA
Pusat Ilmiah untuk Kepakaran Sarana Perubatan, Kementerian Kesihatan Rusia, Pusat Ilmiah Antibiotik Negeri, Moscow
Makrolida adalah sekumpulan besar antibiotik (semula jadi dan separa sintetik), asas struktur kimia yang merupakan cincin lakton makrosiklik dengan satu atau lebih residu karbohidrat. Bergantung pada bilangan atom karbon dalam cincin, makrolida dibahagikan kepada 14-anggota (eritromisin, klaritromisin, roxithromycin), 15-anggota (azithromycin) dan 16-anggota (josamycin, midecamycin, spiramycin).
Wakil pertama kumpulan ini, eritromisin, dibuka dan diperkenalkan ke klinik pada awal 50-an abad yang lalu, dan kini digunakan secara meluas dalam rawatan jangkitan pernafasan, penyakit kulit dan tisu lembut, dan dalam beberapa tahun kebelakangan ini jangkitan juga termasuk dalam pelbagai indikasi. disebabkan oleh bakteria "atipikal" intraselular.
Perwakilan kumpulan ini berada dalam spektrum dan tahap aktiviti antibakteria, kecuali makrolida separa sintetik baru (azithromycin dan clarithromycin), yang sangat aktif melawan banyak bakteria intraselular, beberapa patogen jangkitan berbahaya (brucella, rickettsia), gram-positif dan gram-negatif anaerob pembentuk bukan spora. Menurut mekanisme tindakan, makrolida adalah penghambat sintesis protein. Sebagai peraturan, makrolida mempunyai kesan bakteriostatik, tetapi dalam beberapa keadaan: apabila pH medium berubah, ketumpatan inokulum menurun, dan kepekatan tinggi dalam medium dapat bertindak bakterisida [1].
Makrolida yang paling penting secara klinikal adalah makrolida 14 atau 16 anggota. Azithromycin adalah turunan semisintetik dari eritromisin A, di mana kumpulan metil digantikan oleh atom nitrogen, membentuk struktur 15 anggota baru yang diasingkan dalam subkumpulan baru yang disebut azalides. Azithromycin berbeza dengan pendahulunya dalam beberapa sifat (aktiviti tinggi terhadap bakteria gram-negatif tertentu, tindakan yang paling berpanjangan, orientasi sel farmakokinetik, dll.) [2].
Di pasaran farmaseutikal Rusia, azitromisin banyak dilambangkan oleh syarikat ubat "Pliva", yang dijual dengan nama dagang Sumamed.
Spektrum Antimikrobial
Spektrum tindakan antibiotik asas kumpulan eritromisin makrolida sebahagian besarnya selaras dengan spektrum wakil lain kumpulan ini. Erythromycin mempunyai aktiviti utama terhadap cocci gram-positif: ia aktif melawan streptokokus kumpulan A, B, C, G, Streptococcus pneumoniae. Strain yang terakhir, tahan terhadap benzylpenicillin, tahan terhadap makrolida. Strain Staphylococcus aureus biasanya sensitif terhadap makrolida, namun peningkatan daya tahannya terhadap betalaktam tidak membenarkan mengesyorkan makrolida untuk jangkitan staphylococcal sebagai kumpulan antibiotik alternatif tanpa data makmal. Erythromycin aktif melawan corynebacteria, anthrax microbe, clostridia, listeria, intracellular bakteria (klamidia, mikoplasma, legionella) dan atipikal tuberkulosis mycobacteria. Sebilangan anaerob pembentuk gram-positif dan gram-negatif yang tidak membentuk spora sensitif terhadapnya (Jadual 1) [2].
Transformasi kimia inti molekul eritromisin, menghasilkan pengeluaran azitromisin, menyebabkan perubahan sifat yang ketara berbanding dengan eritromisin: peningkatan aktiviti terhadap H. influenzae, aktiviti tinggi terhadap Moraxella catarrhalis, borrelia (MIC - 0,015 mg / l) dan spirochete [3]. Antara makrolida separa sintetik, azithromycin dan clarithromycin paling terkenal; didaftarkan di Rusia, mereka digunakan untuk pelbagai petunjuk, terutama yang pertama [4]. Kedua-dua ubat ini aktif melawan Mycobacteriumfortuitum, M.avium complex, M.chelonae [5, 6]. Mereka digunakan untuk waktu yang lama dan berkesan untuk pencegahan dan rawatan mycobacterioses, yang sering menjadi komplikasi pada pesakit yang dijangkiti HIV, dalam kombinasi dengan antibiotik dan agen kemoterapi lain.
Jadual 1.
Spektrum antimikroba eritromisin [1]
Kepekatan perencatan minimum, mg / l
Streptococcus pyogenes (lajur A) (sensitif terhadap benzylpenicillin)
Streptococcus pneumoniae (sensitif benzylpenicillin)
Streptococcus agalactiae (lajur B)
Streptococcus gr D (Enterococcus)
IPC), maka pendekatan ini tidak dapat diterima untuk azithromycin. Ini disebabkan oleh fakta bahawa keberkesanan klinikal azithromycin ditentukan terutamanya oleh nisbah kawasan di bawah lengkung farmakokinetik AUC dan kepekaan patogen terhadapnya dalam nilai-nilai IPC antibiotik (iaitu, AUC / IPC). Oleh kerana kepekatan azitromisin dalam darah rendah (Stax 0.4-0.7 mg / l, bergantung pada dosnya), indikator T> MPC tidak dapat berfungsi sebagai ukuran keberkesanannya secara in vivo (iaitu menjadi peramal keberkesanan). Untuk clarithromycin, indikator anggaran, seperti dalam kes eritromisin, tetap T> IPC. Nilai C clarithromycin, bergantung pada dos 250 dan 500 mg yang diterima, masing-masing berkisar antara 0,6-1 mg / l hingga 2-3 mg / l, melebihi nilai MPC90 untuk patogen utama KDNK (S. pneumoniae, H.infleuenzae, M.catarrhalis) dengan syarat ubat tersebut diberikan dua kali sehari (setiap 12 jam) [17, 18].
Perbandingan hasil keberkesanan klinikal azithromycin dengan data in vivo (dalam jangkitan eksperimen) menunjukkan bahawa mereka lebih signifikan daripada yang diperoleh dalam menentukan kepekaan patogen terpencil in vitro. Peranan yang paling penting dalam meramalkan keberkesanan azithromycin (pada tahap yang lebih rendah clarithromycin, roxithromycin) dimainkan oleh tempoh pendedahan patogen dengan kepekatan antibiotik intraselular yang tinggi dalam fokus jangkitan, pada neutrofil, monosit darah periferal. Lebih-lebih lagi, kepekatan antibiotik dalam tisu jauh melebihi nilai MPC90nya untuk hampir semua patogen GDP selama 8 hari atau lebih setelah satu dos oral sehari dalam rejimen dos standard [19].
Tahap tinggi penembusan tisu makrolida baru, terutama azitromisin, dan lama mereka berada dalam fokus jangkitan dapat mengoptimumkan penggunaannya berdasarkan parameter farmakodinamik [20].
Kinetik tisu dan sel makrolida
Makrolida semisintetik moden (azithromycin, clarithromycin, roxithromycin) mempunyai kelebihan mendasar berbanding makrolida semula jadi: spektrum dan aktiviti yang diperluas terhadap kebanyakan patogen "paru", aktiviti tidak hanya melawan gram positif, tetapi juga banyak bakteria gram-negatif (H.influenzae, M. catarrhalis, "Atipikal" patogen), aktiviti antianerobik, serta penembusan sel dan tisu yang tinggi. Ini adalah asas penggunaannya secara meluas dalam jangkitan saluran pernafasan atas dan bawah dan penyakit berjangkit dan radang lain. Peningkatan pesat dalam rintangan pneumokokus terhadap makrolida in vitro tidak selalu disertai dengan penurunan keberkesanan ubat-ubatan di klinik [21, 22]. Ini kerana kesan klinikal azithromycin, dan pada tahap yang lebih rendah makrolida lain, sifat farmakokinetik (F / K) dan farmakodinamik (F / D) mereka, yang berbeza dengan ciri kumpulan antibiotik yang lain, lebih penting [13, 21 ].
Jadual 5.
Ciri khas azalida dan makrolida [24]
Cincin 15 anggota mengandungi sebatian nitrogen, oksigen dan karbon
Cincin 14 dan 16 anggota mengandungi sebatian karbon dan oksigen Monobasik
Penembusan intraselular intensif Separuh hayat yang berpanjangan (satu kali sehari)
Penembusan tisu dan sel yang lemah atau sederhana T1 / 2 dalam jangka masa sederhana (pentadbiran 2 kali sehari)
Mikroorganisma gram positif dan beberapa aerob gram negatif Bakteria atipikal Anaerobes
Bakteria Anaerobik atipikal
Rajah. 1.
Kepekatan makrolida serum.
Di sini dan di rajah. 2, 3: - azithromycin (Az), - clarithromycin (Clar).
Rajah. 2. Kepekatan makrolida dalam granulosit.
Rajah. 3.
Kepekatan makrolida dalam monosit.
Berbeza dengan clarithromycin, kepekatan azithromycin dalam darah jarang melebihi nilai rata-rata BMDnya walaupun berkaitan dengan strain S. pneumoniae yang sensitif terhadap antibiotik, yang menyebabkan kesimpulan mengenai keberkesanan klinikalnya yang tidak mencukupi dalam jangkitan pneumokokus. Walau bagaimanapun, berkaitan dengan peranan penting kepekatan sel tinggi makrolida baru dalam mewujudkan kesan klinikal, menjadi jelas bahawa tidak ada hubungan antara ketahanan S. pneumoniae yang dikesan terhadap makrolida in vitro dan manifestasi keberkesanan klinikal mereka. Walaupun kepekatan azitromisin dalam darah rendah, yang dikesan setelah selesai pentadbiran, rintangan patogen terhadapnya tidak berkembang. Pesakit disembuhkan sepenuhnya secara klinikal dan bakteriologi dengan pembasmian patogen sepenuhnya kerana kesan bakteria terhadap kepekatan antibiotik intraselular yang tinggi (Gamb. 1-3) [23].
Berbeza dengan tahap rendah azitromisin dan klaritromisin serum sederhana, kandungannya dalam granulosit, monosit, limfosit dan fibroblas didapati dalam kepekatan berkali-kali lebih tinggi daripada nilai antibiotik IPC untuk banyak mikroorganisma.
Makrolida menembusi dan menumpukan perhatian pada organel asid fagosit, dengan azitromisin dalam kepekatan tertinggi. Tahap azitromisin yang lebih tinggi dalam sel disebabkan oleh keanehan struktur kimianya - kehadiran di cincin beranggotakan 15, bersama dengan oksigen dan karbon, atom nitrogen, yang tidak ada pada makrolida 14 dan 16 anggota (Gamb. 4). Hasil daripada pengubahsuaian molekul, azithromycin berperilaku sebagai sebatian dibasik, berbeza dengan monrolasid monobasik (Jadual 5) [13]. Ia dicirikan oleh kelewatan berpanjangan dalam sel dalam kepekatan tinggi selama 7-10 atau lebih hari setelah berakhirnya rawatan dan T1 / 2 yang berpanjangan (68 jam). Kepekatan intraselular azitromisin yang lebih tinggi berbanding dengan makrolida 14 dan 16 anggota disebabkan oleh pengikatannya yang kuat terhadap organel sel-sel organik [24]. Pada masa yang sama, kinetik sel meniru kenaikan dan penurunan kepekatan darah sebelum setiap pemberian berulang, seperti halnya dengan klaritromisin [25].
Rajah. 4.
Struktur makrolida.
Kepekatan azalida moden yang rendah yang terdapat dalam serum darah adalah penyebab ketakutan kegagalan dalam rawatan bakteremia. Walau bagaimanapun, semua makrolida, terutama azitromisin, terdapat dalam kepekatan tinggi dalam fokus jangkitan, dalam PMNL yang beredar, yang berfagosit dan membebaskan tubuh dari patogen ketika bersentuhan dengan kepekatan antibiotik yang tinggi dalam bakteria. Kepekatan tinggi azitromisin dalam PMNL memastikan kehadirannya dalam kepekatan tinggi selama beberapa hari setelah selesai rawatan [24]. Dari sudut pandang aktiviti azithromycin dalam fokus jangkitan, data mengenai pergantungan pengumpulannya terhadap kehadiran keradangan pada tisu adalah penting. Kajian perbandingan cairan interstisial di tempat keradangan pada model lepuh yang dijangkiti atau utuh pada sukarelawan menunjukkan bahawa kepekatan azitromisin pada lepuh yang dijangkiti jauh lebih tinggi daripada yang tidak dijangkiti (Gamb. 5) [26]. Ia juga menunjukkan bahawa kepekatan azitromisin dalam tisu paru-paru semasa keradangan adalah 5-10 kali lebih tinggi daripada yang dikesan oleh biopsi tisu paru-paru yang sihat untuk tujuan diagnostik.
Rajah. 5.
Nilai AUC 0-24 azitromisin dalam serum darah dan lepuh sekiranya berlaku keradangan dan ketiadaannya.
Sekiranya tidak ada keradangan - I, dengan keradangan - II.
Pemeliharaan jangka panjang dalam kepekatan tinggi azitromisin secara intraselular dalam tisu yang meradang adalah penting dari sudut pandang klinikal, kerana memungkinkan untuk mengoptimumkan aktivitinya dalam fokus jangkitan kerana AUC / MIC maksimum dan T> MIC.
PMIL, sel dan tisu darah lain terlibat dalam pembersihan bakteria dari fokus jangkitan atau darah. Lisosom dengan antibiotik yang terkumpul di dalamnya dan fagosom dengan bakteria fagositosis membentuk fagolisosom di dalam sel, di mana patogen bersentuhan dengan kepekatan ubat yang sangat tinggi (lihat Gambar. 2, 3). Di sini, aktiviti azitromisin adalah maksimum, tidak hanya berkaitan dengan patogen sensitif, tetapi juga sensitif sederhana, yang mana MPC antibiotiknya adalah 32 mg / l. Tahap puncak azitromisin yang tinggi dalam PMNL (> 80 mg / L), dalam monosit (100 mg / L) dan pemeliharaan jangka panjangnya (> 12 hari) pada tahap 16–32 mg / L memastikan pembebasan sel cepat dari patogen. Dalam kepekatan ini, adalah mungkin untuk mengoptimumkan rejimen penggunaan antibiotik mengikut kriteria farmakodinamik AUC / IPC dan T> IPC.
Kepekatan maksimum clarithromycin intraselular jauh lebih rendah daripada yang didapati semasa mengambil azithromycin, kepekatan puncaknya adalah 20-25 mg / l, menurun kepada 5 mg / l sebelum pemberian semula (selepas 8-12 jam). Dengan nilai MPC antibiotik ini hingga 4-8 mg / L sehubungan dengan S. pneumoniae, parameter farmakodinamik mungkin tidak baik dan disertai dengan kegagalan klinikal.
Analisis kriteria farmakodinamik untuk ketahanan terhadap makrolida dan azitromisin menunjukkan kepentingan terbesar dalam kesan klinikal kepekatan antibiotik ini dalam PMNL dan sel lain. Kesalahan dan salah perhitungan dalam rawatan makrolida diperhatikan pada kepekatan ubat intraselular yang rendah seperti eritromisin dan makrolida semula jadi yang lain, dan penggunaan yang pertama dengan frekuensi yang paling besar disertai dengan pengembangan daya tahan. Petunjuk F / K dan F / D yang paling baik dicirikan oleh azithromycin, yang mempunyai penembusan intraselular terbaik, masa pengekalan tertinggi dalam sel pada kepekatan tinggi, yang menentukan pelepasan cepat patogen dari tubuh pesakit, dan mencegah perkembangan rintangan. Iaitu, orientasi tisu dan sel farmakokinetik makrolida dan penutup aza adalah perbezaan penting antara mereka dan kumpulan antibiotik lain. Sekiranya untuk betalaktam, parameter utama yang menentukan keberkesanan klinikalnya adalah tahap kepekaan bakteria terhadap tindakannya (dinyatakan dalam nilai BMD), maka untuk makrolida baru peramal keberkesanannya adalah petunjuk F / D: masa (T) dan kawasan di bawah keluk farmakokinetik (AUC), melebihi nilai IPC antibiotik untuk patogen terpencil (T> IPC dan AUC / IPC). Penentuan sederhana tahap kelebihan MPC dalam kaitannya dengan patogen dan membandingkan nilainya dengan kepekatan antibiotik dalam darah, seperti halnya betalaktam dan aminoglikosida, tidak mencukupi untuk makrolida. Bagi mereka, adalah perlu untuk mengira kriteria F / D dengan mengambil kira kepekatan ubat dalam sel imunokompeten yang dikesan di bawah mod penggunaan standard, yang dapat menjamin keberkesanan klinikal atau dinamika klinikal positif penyakit dan pembasmian patogen [25].
Semasa menganalisis literatur selama 10 tahun menggunakan azithromycin dan pengalamannya selama 40 tahun dengan makrolida semula jadi, tidak ada kes bakteremia yang dilaporkan berkaitan dengan makrolida dan risiko sepsis. Peningkatan daya tahan adalah masalah biologi umum yang mempengaruhi semua kumpulan ubat antibakteria dan semua patogen, bagaimanapun, ia belum menyentuh azitromisin secara dekat, kerana keunikan struktur kimianya, pengikatan kuat terhadap organel sel, dan penciptaan kepekatan tinggi antibiotik dalam PMNL dan sel-sel imunokompeten lain [27]. Pembunuhan cepat dan pembersihan patogen dari fokus keradangan, kepekatan sel azitromisin yang tinggi di bawah rejimen rawatan standard menghalang pembentukan dan penyebaran daya tahan terhadap tindakannya, seperti yang dibuktikan oleh frekuensi pelepasan S. pneumoniae yang tahan yang rendah berbanding dengan ketahanan terhadap penisilin. Pemerhatian peningkatan daya tahan terhadap makrolida paling sering berkaitan dengan antibiotik semula jadi kumpulan ini, yang dicirikan oleh nilai T1 / 2 rendah dan perkumuhan cepat dari badan [28]. Kebimbangan mengenai keberkesanan makrolida lama yang tidak mencukupi dan bahaya komplikasi, termasuk bakteremia, dengan penggunaan antibiotik kumpulan ini secara berpanjangan, bukan tanpa sebab, yang membawa kepada petunjuk terhad untuk pelantikan mereka dengan jangkitan sederhana dan kursus pendek.
penemuan
1. Makrolida separa sintetik moden (azithromycin, clarithromycin, roxithromycin, yang didaftarkan di Rusia) dicirikan oleh spektrum tindakan yang sangat luas: mereka aktif terhadap kebanyakan mikroorganisma gram-positif, banyak bakteria gram-negatif, dan patogen intraselular atipikal jangkitan pernafasan; spektrum tindakan mereka juga merangkumi mikobakteria atipikal, patogen sejumlah penyakit berjangkit berbahaya (rickettsia, brucella, borrelia, dll.) dan beberapa protozoa. Mereka mengatasi makrolida semula jadi bukan hanya dalam spektrum dan tahap aktiviti antibakteria, tetapi juga kesan bakteria pada banyak patogen..
2. Makrolida baru (terutamanya azithromycin) mempunyai sifat farmakokinetik yang lebih baik: farmakokinetik berpanjangan (T1 / 2 azithromycin, bergantung pada dosnya, adalah 48-60 jam), keupayaan untuk mengumpul dan berlama-lama dalam sel imunokompeten selama 8-12 hari setelah selesai 3 - Kursus oral dosis standard 5 hari.
3. Kinetik tisu dan orientasi sel, tindakan makrolida baru yang berpanjangan, kemungkinan penggunaannya berkesan dalam kursus pendek tanpa risiko timbulnya reaksi buruk yang serius menyebabkan risiko pengembangan dan penyebaran rintangan antibiotik yang rendah.
4. Makrolida semi-sintetik dicirikan oleh pematuhan yang tinggi, petunjuk keberkesanan kos yang lebih baik (kos yang lebih rendah setiap hari, kos yang lebih rendah untuk sokongan farmasi dan makmal, gaji kakitangan, dll.)