Klasifikasi dan ciri penggunaan ubat antibiotik beta-laktam

Antibiotik beta-laktam (UAV) menjadi asas terapi moden untuk penyakit berjangkit. Mereka dicirikan oleh aktiviti klinikal yang tinggi, ketoksikan yang rendah, spektrum tindakan yang luas..

Asas struktur semua wakil kumpulan ini adalah cincin beta-laktam. Dia juga menentukan sifat antimikroba, yang terdiri dalam menyekat sintesis membran sel bakteria.

Struktur kimia umum beta-laktam juga menentukan kemungkinan alergi silang terhadap ubat-ubatan dari kumpulan ini..

Aktiviti antimikrob dan manifestasi rintangan

Bagaimanakah antibiotik beta laktam mematikan bakteria? Apakah mekanisme tindakan mereka? Sel mikroba mengandungi enzim transpeptidase dan carboxypeptidase, dengan bantuan yang mana ia menghubungkan rantai peptidoglikan - bahan utama membran. Enzim ini mempunyai nama yang berbeza - protein pengikat penisilin (PSB) kerana kemampuannya dengan mudah membentuk kompleks dengan penisilin dan ubat beta-laktam lain.

Kompleks UAV + PSB menyekat integriti struktur peptidoglikan, membran hancur, bakteria pasti akan mati.

Aktiviti UAV terhadap mikrob bergantung pada sifat pertalian, iaitu pertalian untuk PSB. Semakin tinggi pertalian ini dan kadar kerumitan, semakin rendah kepekatan antibiotik yang diperlukan untuk menekan jangkitan dan sebaliknya.

Kemunculan penisilin pada tahun 40-an merevolusikan rawatan penyakit berjangkit dan keradangan yang disebabkan oleh pelbagai mikroorganisma, dan menyelamatkan banyak nyawa, termasuk semasa operasi ketenteraan. Untuk beberapa waktu dipercayai bahawa ubat mujarab dijumpai.

Walau bagaimanapun, selama sepuluh tahun akan datang, keberkesanan penisilin terhadap keseluruhan kumpulan mikrob telah menurun sebanyak separuh.

Hari ini, daya tahan terhadap antibiotik ini telah meningkat hingga 60-70%. Di kawasan yang berlainan, bilangan ini mungkin berbeza jauh..

Strain streptokokus, staphylococci dan mikroba lain yang menyebabkan bentuk jangkitan nosokomial yang teruk telah menjadi bencana unit pesakit dalam. Walaupun di bandar yang sama, mereka boleh berbeza dan bertindak balas terhadap terapi antibiotik..

Apakah ketahanan terhadap antibiotik beta laktam yang berkaitan? Ternyata sebagai tindak balas terhadap penggunaannya, mikroba dapat menghasilkan enzim beta-laktamase yang menghidrolisis UAV.

Penciptaan penisilin semisintetik dan sefalosporin memungkinkan untuk menyelesaikan masalah ini untuk sementara waktu, kerana mereka tidak menjalani hidrolisis enzimatik. Penyelesaiannya dijumpai dalam penciptaan ubat terlindung. Pengenalan inhibitor beta-laktamase memungkinkan penonaktifan enzim ini, dan antibiotik bebas mengikat PSB sel mikroba.

Tetapi kemunculan mutasi strain mikroba baru membawa kepada kemunculan jenis beta-laktamase baru yang memusnahkan pusat antibiotik yang aktif. Sumber utama ketahanan mikroba adalah penyalahgunaan antibiotik, iaitu:

• ubat sendiri;
• pemberhentian penggunaan sehingga pemulihan sepenuhnya sambil meningkatkan kesejahteraan;
• gunakan untuk jangkitan virus;
• kepekatan yang tidak mencukupi kerana dos yang tidak mencukupi atau masa yang terlewat.

Dalam keadaan ini, patogen mengembangkan daya tahan, dan jangkitan seterusnya akan menjadikan mereka kebal terhadap antibiotik..

Ia dapat dinyatakan bahawa dalam beberapa kes usaha pencipta antibiotik baru diarahkan lebih awal, tetapi lebih sering perlu mencari cara untuk mengatasi perubahan yang sudah selesai dalam rintangan mikroorganisma.

Kesederhanaan penyusunan bakteria menjadikan kemampuan mereka berkembang hampir tidak terbatas. Antibiotik baru untuk beberapa waktu menjadi penghalang kepada kelangsungan hidup bakteria. Tetapi mereka yang tidak mati mengembangkan cara perlindungan lain..

Pengelasan UAV

Antibiotik beta-laktam termasuk ubat semula jadi dan sintetik. Di samping itu, bentuk gabungan telah diciptakan di mana bahan aktif dilindungi dari enzim yang dihasilkan oleh mikroorganisma dan menyekat tindakan antibiotik.

Senarai ini bermula dengan penisilin, yang juga tergolong dalam beta-laktam, yang dibuka pada tahun 40-an abad yang lalu:

Penisilin semula jadi dan separa sintetik.

• benzylpenicillin kekal sebagai rawatan yang berpatutan untuk jangkitan meningokokus dan streptokokus;
• oxacillin adalah ubat antistaphylococcal utama. Sebagai tambahan, imuniti in vitro mikroorganisma terhadap oksasilin adalah petunjuk ketidakcekapan keseluruhan kumpulan beta-laktam terhadap patogen ini. Dalam kes ini, antibiotik spesies lain dipilih;
• ampisilin digunakan secara parenteral, amoksisilin digunakan secara lisan terhadap pelbagai jenis agen yang menyebabkan jangkitan organ ENT ringan, pernafasan, pencernaan, sistem genitouriner, tisu lembut;
• carbenicillin, azlocillin mempunyai aktiviti antiseptik.

Ubat penisilin berkesan melawan listeria, patogen difteri, treponema pucat, clostridia, dan juga borrelia yang disebarkan melalui gigitan kutu ixodid. Kelebihan penisilin juga terletak pada kemampuan untuk mengubah dos, jadi ubat tersebut dapat diresepkan bukan hanya untuk orang dewasa dan pesakit tua, tetapi juga untuk bayi baru lahir.

Jadual antibiotik beta-laktam moden

Ciri penggunaan dan kontraindikasi

Skop UAV dalam rawatan jangkitan masih tinggi. Beberapa jenis antibiotik mungkin aktif secara klinikal untuk jenis mikroorganisma patogenik yang sama..

Untuk memilih kaedah rawatan yang optimum, mereka berpandukan pendekatan ini:

1. Sekiranya patogen diketahui, pilih antibiotik dengan spektrum tindakan paling sempit yang bertujuan untuk jenis mikroorganisma tertentu.
2. Sekiranya anda harus menetapkan antibiotik secara empirik, pilih ubat dengan spektrum tindakan seluas mungkin terhadap semua patogen yang mungkin.

Kesukaran memilih ubat yang tepat bukan hanya pada selektivitas tindakan pada patogen tertentu, tetapi juga dengan mempertimbangkan kemungkinan rintangan, dan juga kesan sampingan.

Dari sini mengikuti peraturan yang paling penting: hanya doktor yang menetapkan rawatan antibiotik, pesakit mesti mematuhi sepenuhnya dos yang ditetapkan, selang antara dos dan tempoh kursus.

Antibiotik beta-laktam bertujuan terutamanya untuk pentadbiran parenteral. Oleh itu, adalah mungkin untuk mencapai kepekatan maksimum yang mencukupi untuk menekan patogen. Mekanisme untuk membuang UAV adalah melalui buah pinggang.

Sekiranya pesakit mempunyai reaksi alergi terhadap salah satu antibiotik beta-laktam, maka ia dijangkakan sebagai tindak balas kepada yang lain. Manifestasi alergi kecil, berupa ruam, gatal, dan juga serius, hingga edema Quincke, dan mungkin memerlukan tindakan anti-kejutan.

Kesan sampingan lain adalah penindasan mikroflora usus normal, berlakunya gangguan dyspeptik dalam bentuk mual, muntah, najis longgar. Sekiranya reaksi dari sistem saraf berlaku, gegaran tangan, pening, dan kejang mungkin berlaku. Semua ini mengesahkan perlunya pemantauan perubatan mengenai pelantikan dan pentadbiran ubat-ubatan kumpulan ini..

ß-laktam

STYLAB menawarkan sistem ujian untuk menentukan antibiotik beta-laktam dalam pelbagai sampel, serta standard untuk antibiotik beta-laktam.

Antibiotik beta-laktam termasuk penisilin, monobactam, carbapenems, dan cephalosporins. Sebilangan antibiotik ini berasal dari semula jadi, sementara yang lain disintesis dalam keadaan buatan. Kedua-dua beta-laktam semula jadi dan sintetik mempunyai struktur yang serupa: terdapat cincin beta-laktam dalam molekul bahan-bahan ini. Properti ini membolehkan anda menentukan kandungan jumlah antibiotik ini dalam sampel, yang sesuai untuk pemeriksaan.

Organisma yang mensintesis antibiotik beta-laktam telah digunakan oleh manusia untuk merawat luka sejak zaman dahulu lagi. Catatan yang terdapat di China sejak sekitar 3000 SM menggambarkan bagaimana menggunakan kacang soya berjamur untuk tujuan ini. Ubat lain yang dijangkiti jamur juga digunakan sebagai ubat. Tetapi pada abad ke-20, ahli kimia Alexander Fleming mengasingkan penisilin dari budaya acuan Penicillium notatum. Penisilin adalah antibiotik buatan manusia pertama dan antibiotik beta-laktam pertama.

Beta-laktam mempunyai spektrum tindakan yang sangat luas: ia berkesan terhadap banyak mikroorganisma, termasuk streptokokus, staphylococci, Escherichia coli, dan juga cyanobacteria (alga biru-hijau yang tinggal di badan air). Antibiotik ini telah mengurangkan kematian akibat penyakit seperti difteria, meningitis, borreliosis, tonsilitis, antraks, demam merah dan penyakit lain. Walau bagaimanapun, bakteria dapat mengembangkan ketahanan terhadapnya, termasuk rintangan silang. Ini disebabkan oleh persamaan mekanisme tindakan dalam antibiotik kumpulan ini: semuanya mengganggu sintesis dinding sel bakteria dan mencegah pembahagiannya. Rintangan ini telah menghasilkan staphylococcus yang tahan methicillin (MRSA). Pada mulanya, bakteria ini menyebabkan sepsis dan radang paru-paru di hospital, dan kemudian menjadi penyebab jangkitan kulit yang sukar disebarkan di luar kemudahan perubatan. Banyak bakteria yang tahan terhadap antibiotik ini..

Untuk meningkatkan keberkesanan beta-laktam, kadangkala digunakan bersama dengan perencat enzim bakteria beta-laktamase, yang membolehkan mikroorganisma meneutralkan antibiotik ini.

Antibiotik beta-laktam tidak berkesan terhadap klamidia, rickettsia dan parasit intraselular lain, dan mikobakteri (patogen tuberkulosis dan penyakit lain) tahan terhadap bahan ini kerana komposisi dinding sel.

Antibiotik beta-laktam digunakan tidak hanya untuk mengobati penyakit pada manusia, tetapi juga untuk peternakan. Mereka digunakan untuk pencegahan dan rawatan salmonellosis, erysipelas, disentri, reput kuku. Beberapa beta-laktam, seperti amoksisilin, sesuai untuk merawat bronkitis dan radang paru-paru. Penisilin dan antibiotik lain yang digunakan untuk merawat mastitis pada lembu.

Beberapa beta-laktam, seperti ampisilin dan amoksisilin, tidak musnah di dalam perut dan diserap dengan baik di dalam usus. Sebaliknya, seperti penisilin, kurang diserap dan sebahagiannya musnah. Pada asasnya, bahan-bahan ini mampu meresap ke dalam tisu. Sebilangan besar dari mereka melintasi penghalang plasenta dan juga dikeluarkan dalam susu..

Reaksi alergi adalah komplikasi yang agak biasa apabila menggunakan antibiotik beta-laktam. Terutama sensitif terhadap bahan-bahan ini adalah kanak-kanak di mana mereka boleh menyebabkan alahan walaupun pada penggunaan pertama..

Kesan sampingan beta-laktam yang lain termasuk berlakunya kandidiasis (jangkitan kulat), kerana antibiotik ini memusnahkan mikroflora normal, sehingga membebaskan ruang untuk kulat dan bakteria patogen.

Peraturan Teknikal Kesatuan Kastam TR TS 021/2011 ("Tentang keselamatan produk makanan") dan TR TS 033/2013 ("Mengenai keselamatan susu dan produk tenusu") menetapkan kepekatan maksimum penisilin dalam susu pada kadar 4 μg / l. Untuk amoksisilin, ampisilin dan antibiotik penisilin lain, "Keperluan kebersihan-epidemiologi dan kebersihan bersatu untuk produk yang tertakluk kepada pengawasan-kawalan epidemiologi (kawalan)" menentukan kandungan maksimum sebagai 30 μg / l. Perundangan terkini tersedia di compact24.com.

Kaedah analisis mikrobiologi digunakan untuk menganalisis beta-laktam dalam sampel. Namun, sebagai kaedah penyaringan, lebih mudah menggunakan kaedah imunokromatografi. Mereka membolehkan anda menilai kandungan antibiotik dalam sampel dengan cepat dan sangat mudah..

Beta laktam

Beta-laktam (antibiotik beta-laktam) adalah ubat yang mempunyai cincin beta-laktam dalam struktur kimia. Beta-laktam termasuk: penisilin, cephalosporins, carbapenems, monobactams, beta-lactamase inhibitor.

Sasaran tindakan antibiotik beta-laktam dalam sel mikroba adalah transpeptidases dan carboxypeptidases - enzim yang terlibat dalam sintesis komponen utama membran luar mikroorganisma gram-positif dan gram-negatif - peptidoglycan. Oleh kerana kemampuan mereka untuk mengikat penisilin dan beta-laktam lain, enzim ini diberi nama kedua - protein pengikat penisilin (PSB). Molekul PSB terikat rapat ke membran sitoplasma sel mikroba. Pautan silang.
Pengikatan antibiotik beta-laktam dengan PSB membawa kepada ketidakaktifan PSB, penghentian pertumbuhan dan kematian sel mikroba seterusnya. Oleh itu, aktiviti antibiotik beta-laktam khusus terhadap mikroorganisma individu ditentukan terutamanya oleh pertaliannya (pertalian) terhadap PSB. Semakin rendah pertalian molekul berinteraksi, kepekatan antibiotik yang lebih tinggi diperlukan untuk menekan fungsi enzim.
Walau bagaimanapun, untuk berinteraksi dengan PSB, antibiotik mesti menembusi struktur luaran mikroorganisma. Dalam mikroorganisma gram positif, kapsul dan peptidoglikan bukan penghalang yang signifikan terhadap penyebaran beta-laktam. Lapisan lipopolysaccharide di membran luar bakteria gram-negatif praktikal tidak dapat diatasi untuk penyebaran beta-laktam. Satu-satunya cara untuk penyebaran beta-laktam adalah melalui saluran porin membran luar, yang merupakan struktur berbentuk corong protein dan menjadi laluan utama pengangkutan nutrien ke dalam sel bakteria. Semakin banyak molekul antibiotik, semakin perlahan penyebarannya melalui saluran porin.
Akses ke antibiotik beta-laktam ke sasaran juga dibatasi oleh enzim beta-laktamase yang menghidrolisis antibiotik. Hasil daripada pemindahan gen interspesifik, beta-laktamase tersebar luas dalam pelbagai mikroorganisma, termasuk patogenik.

Dalam mikroorganisma gram-negatif, beta-laktamase dilokalisasi di ruang periplasma, antara membran luar dan dalam, dan dalam mikroorganisma gram-positif, mereka bebas meresap ke persekitaran.
Sifat-sifat penting beta-laktamase termasuk:
1. profil substrat - keupayaan untuk hidrolisis istimewa beta-laktam tertentu, misalnya, penisilin atau sefalosporin, atau karbapenem, atau kedua-duanya sama.
2. penyetempatan gen pengekodan, plasmid atau kromosom. Ciri ini menentukan epidemiologi ketahanan. Dengan penyetempatan gen plasmid, penyebaran rintangan intraspesifik dan interspesifik yang cepat berlaku; dengan penyetempatan kromosom, penyebaran klon tahan diperhatikan;
3. jenis ungkapan - konstitutif atau boleh diinduksi. Dengan jenis konstitutif, mikroorganisma mensintesis beta-laktamase pada kadar yang tetap, dengan jenis yang dapat diinduksi, jumlah enzim yang disintesis meningkat dengan mendadak setelah bersentuhan dengan antibiotik (induksi);
4. kepekaan terhadap perencat. Inhibitor beta-laktamase merangkumi zat-zat beta-laktamam dengan aktiviti antibakteria intrinsik yang minimum, tetapi mampu mengikat beta-laktamase yang tidak dapat dipulihkan dan, dengan itu, menghalang aktiviti mereka (penghambatan bunuh diri).
Akibatnya, dengan penggunaan beta-laktam dan perencat beta-laktamase secara serentak, yang terakhir melindungi antibiotik dari hidrolisis. Bentuk dos di mana antibiotik dan perencat beta-laktamase digabungkan disebut beta-laktam terlindung.
Tiga perencat telah diperkenalkan ke dalam praktik klinikal: asid clavulanic, sulbactam, tazobactam. Walau bagaimanapun, tidak semua beta-laktamase yang diketahui sensitif terhadapnya..
Terdapat beberapa kumpulan beta-laktamase yang mempunyai kepentingan praktikal yang paling besar.

Beta laktam

1. Mekanisme tindakan agen antibakteria

Ejen antibakteria secara selektif menekan aktiviti mikrob. Tindakan ini ditentukan oleh kekhususan yang ketat berkenaan dengan agen penyebab penyakit berjangkit..

Mekanisme gangguan mikroorganisma oleh agen antibakteria berbeza:

Pelanggaran sintesis dinding sel (penisilin, sefalosporin, vancomycin, sikloserin);

Pelanggaran struktur membran sel (polimiksin);

· Inhibisi sintesis protein dalam ribosom (reversibel - macrolides, tetracyclines, lincosamines, chloramphenicol, fusidine, aminoglycosides yang tidak dapat dipulihkan);

Pelanggaran metabolisme asid folik (rifampicin, sulfonamides, trimethoprim);

Gangguan replikasi DNA - Inhibitor DNA gyrase (quinolones dan fluoroquinolones).

Pelanggaran sintesis DNA (nitrofurans, turunan quinoxaline, nitroimidazole, 8-hydroxyquinoline).

Mekanisme kematian mikroorganisma patogen dalam organisma yang dijangkiti dan penyembuhan penyakit berjangkit adalah proses yang kompleks kerana aktiviti antimikroba ubat antibakteria, tahap kepekaan strain mikroba dan faktor perlindungan kompleks makroorganisma.

2. Pengelasan agen antibakteria

Dalam klasifikasi agen antimikroba, antibiotik dan agen antibakteria sintetik harus dibezakan: yang pertama adalah produk sisa mikroorganisma (antibiotik semula jadi), serta turunan kimia antibiotik semula jadi (antibiotik semisintetik); yang kedua diperoleh secara buatan sebagai hasil sintesis kimia.

• tahan terhadap penisilinase

ANTIBIOTIK KELAS LAIN

MAKSUD ANTIBAKTERI SINTETIK

3. Aktiviti antimikrob, farmakokinetik dan ciri klinikal agen antibakteria

Antibiotik Beta-Lactam

3.1. Penisilin

Asas struktur kimia penisilin adalah asid 6-aminopenicillanic. Semua ubat kumpulan ini bertindak bakterisida, mekanisme tindakan antibiotik adalah kemampuan mereka untuk menembusi membran sel bakteria dan mengikat pada apa yang disebut "protein pengikat penisilin"; akibatnya, sintesis peptidoglikan pada sel mikroba terganggu, yang menyebabkan pelanggaran struktur dinding sel.

Penisilin semulajadi dan penisilin semisintetik diasingkan. Yang pertama diasingkan dari kulat, yang kedua disintesis dengan mengubah molekul penisilin semula jadi. Penisilin semisintetik merangkumi penisilin yang tahan terhadap penisilinase dan penisilin spektrum luas (aminopenicillins, carboxypenicillins, ureidopenicillins). Ubat gabungan (ampiox, ampiclox) dan ubat-ubatan yang merupakan gabungan penisilin semi-sintetik (ampicillin, amoxicillin, ticarcillin, piperacillin) dan inhibitor beta-lactamase (sulbactam, tazobactam, clavulanic acid) juga diasingkan..

Penisilin mendapat tempat pertama di antara semua ubat antibakteria dalam kekerapan penggunaannya dalam praktik klinikal..

3.1.1. Penisilin semula jadi

Benzylpenicillin (penisilin G)

Procainpenicillin (garam novocaine penisilin G)

Phenoxymethylpenicillin (penisilin V)

Aktif terhadap kumpulan A, B dan C streptococci, pneumococci, gram-cocci (gonococcus, meningococcus), serta beberapa anaerob (Clostridia spp., Fusobacterium spp., Peptococci). Sedikit aktif melawan enterokocci. Sebilangan besar strain staphylococci (85-95%) pada masa ini menghasilkan beta-laktamase dan tahan terhadap penisilin semula jadi.

Benzylpenicillin boleh didapati dalam bentuk garam natrium dan kalium untuk pentadbiran parenteral. Garam kalium benzylpenicillin mengandungi sejumlah besar kalium (1,7 meq dalam 1 juta unit), dan oleh itu dos besar penisilin bentuk dos ini tidak diinginkan pada pesakit dengan kegagalan buah pinggang. Benzylpenicillin diekskresikan dengan cepat dari badan, dan oleh itu diperlukan pengambilan ubat yang kerap (dari 4 hingga 6 kali sehari, bergantung kepada keparahan jangkitan dan dos). Dosis besar benzylpeenicillin (18-30 juta unit sehari) digunakan untuk merawat jangkitan teruk yang disebabkan oleh mikroorganisma sensitif penisilin - meningitis, endokarditis berjangkit, gangren gas. Dosis purata ubat (8-12 juta unit sehari) digunakan dalam rawatan radang paru-paru aspirasi atau abses paru-paru yang disebabkan oleh streptokokus kumpulan A, serta dalam kombinasi dengan aminoglikosida dalam rawatan jangkitan enterokokus. Dos kecil benzylpenicillin (2-6 juta unit sehari) digunakan dalam rawatan radang paru-paru pneumokokus. Tidak digalakkan menggunakan benzylpenicillin dalam dos harian melebihi 30 juta unit kerana risiko kesan toksik dari sistem saraf pusat (kejang).

Phenoxymethylpenicillin tidak dimusnahkan oleh asid hidroklorik di dalam perut dan diberikan secara oral. Berbanding dengan benzylpenicillin, ia kurang aktif pada gonorea. Ia digunakan dalam latihan rawat jalan, biasanya pada anak-anak, dalam perawatan jangkitan ringan saluran pernafasan atas, rongga mulut, tisu lembut, pneumonia pneumokokus.

3.1.2. Penisilin tahan penisilin

Spektrum tindakan antimikroba ubat ini serupa dengan penisilin semula jadi, tetapi lebih rendah daripada mereka dalam aktiviti antimikroba. Satu-satunya kelebihan adalah kestabilan terhadap beta-laktamase staphylococcal, dan oleh itu penisilin semi-sintetik ini kini dianggap sebagai ubat pilihan dalam rawatan jangkitan staphylococcal. Dalam beberapa tahun kebelakangan ini, strain staphylococcus yang tahan terhadap metisilin dan oksasilin telah diasingkan (selalunya mereka juga tahan terhadap cephalosporins, aminoglycosides, clindamycin). Kadar pengesanan strain staphylococcus tahan adalah 5-15%. Dalam praktik klinikal, strain staphylococcus yang disebut "toleran" juga dijumpai, yang mana kepekatan minimum bakterisida (MBC) adalah 5-100 kali lebih tinggi daripada kepekatan minimum bakteriostatik atau perencatan (MIC). Dalam kes ini, kesan klinikal dapat dicapai dengan meningkatkan dos antibiotik harian (oxacillin menjadi 12-16 g), kombinasi mereka dengan aminoglikosida.

Methicillin saat ini tidak disarankan untuk digunakan dalam praktik klinikal, kerana pada 2-10% pesakit menyebabkan perkembangan nefritis interstisial.

Oxacillin, tidak kalah dalam aktiviti antimikroba dengan metisilin, boleh diterima dengan lebih baik. Kesan sampingan oxacillin: reaksi alahan, cirit-birit, hepatitis, neutropenia, nefritis interstitial. Apabila oxacillin diambil secara oral, tidak terdapat kepekatan yang sangat tinggi dalam darah, oleh itu, untuk penggunaan oral, lebih baik menggunakan cloxacillin, dicloxacillin atau fluloxacillin. Makan mengurangkan penyerapan ubat ini. Oxacillin, cloxacillin, dicloxacillin dan fluloxacillin diekskresikan dalam air kencing dan hempedu, oleh itu, pada pesakit dengan kekurangan buah pinggang, tidak ada penurunan yang signifikan dalam penghapusan ubat-ubatan ini dan mereka boleh diresepkan dalam dos yang tidak berubah; methicillin diekskresikan terutamanya oleh buah pinggang, dan oleh itu penyesuaian dos diperlukan untuk kegagalan buah pinggang kronik (lihat jadual. 15).

3.1. 3. Aminopenicillus dan kami

Dicirikan oleh spektrum tindakan antimikroba yang luas.

Aktif terhadap mikroba yang dipengaruhi oleh penisilin semula jadi (lebih aktif melawan enterokocci, kurang aktif melawan streptokokus dan pneumokokus), tidak aktif melawan staphylococci yang menghasilkan beta-laktamase.

Aminopenicillins juga sangat aktif terhadap bakteria gram-negatif tertentu, terutamanya kumpulan usus - Escherichia coli (E. coli), Proteus (P.mirabilis), Salmonella (Salmonella spp.), Shigella (Shige ll a spp.), Serta hemofilik tongkat (H. influenzae); ubat tidak aktif terhadap strain yang menghasilkan beta-lactamases (15-30% strain Escherichia coli dan Proteus, 25-40% strain Haemophilus influenzae, 80-90% strain Klebsiella).

Aminopenicillins tidak bertindak pada Pseudomonas aeruginosa (P.aeruginosa).

Spektrum dan kekuatan kesan antimikroba ampisilin dan amoksisilin hampir sama, namun, dalam praktik klinikal, amoksisilin mempunyai kelebihan yang signifikan berbanding ampisilin:

· Amoxicillin lebih baik diserap ketika diambil secara oral dan menghasilkan kepekatan yang lebih tinggi dalam darah, air kencing, dan dahak;

· Makanan tidak mempengaruhi penyerapan; amoksisilin ditoleransi dengan lebih baik dan cenderung menyebabkan cirit-birit.

Pada masa ini, amoksisilin dianggap sebagai alat terbaik dalam amalan pesakit luar dalam rawatan jangkitan organ ENT, jangkitan akut, buah pinggang dan sistem kencing (pielonefritis, sistitis, prostatitis), beberapa jangkitan usus (salmonellosis).

Ampisilin dianggap sebagai ubat pilihan untuk disentri.

Bakampicillin dan pivampicillin adalah ester ampisilin, yang, setelah penyerapan di dalam usus, deesterifikasi dan berubah menjadi ampisilin. Ubat ini lebih baik diserap dalam usus daripada ampisilin dan menghasilkan kepekatan yang lebih tinggi di parit setelah mengambil dos yang sama..

3.1.4. Penisilin Anti-Pseudomonas

Bergantung pada struktur kimia, terdapat:

Kumpulan penisilin ini mempunyai spektrum tindakan yang luas (cocci gram-positif, bacilli gram-negatif, anaerob, termasuk B.fragilis). Ubat ini sangat aktif melawan banyak bakteria gram-negatif, termasuk strain tahan ampisilin Escherichia coli dan Proteus dan mikroorganisma tahan aminopenicillin (Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Klebsiella, Pseudomonas aeruginosa). Penisilin anti-Pseudomonas tidak bertindak pada strain staphylococcus yang tahan methicillin.

Kegiatan antimikroba karboksipenikilin dan ureidopenicillin hampir sama, kecuali Klebsiella spp. (uretopenicillin lebih aktif); menurut tindakan pada Pseudomonas aeruginosa, ubat ini terletak dalam urutan berikut:

azlocillin = piperacillin ® meslocillin = ticarcillin Þ carbenicillin.

Petunjuk utama untuk pemberian karboksipenikilin dan ureidopenicillin adalah jangkitan sistem kencing yang teruk, rongga perut dan pelvis, dan saluran empedu yang disebabkan oleh mikroorganisma sensitif. Ubat ini adalah kaedah pilihan dalam mengesan Pseudomonas aeruginosa (dalam kombinasi dengan aminoglikosida atau fluoroquinolones). Penisilin Anti-Pseudomonas tidak disyorkan untuk digunakan sebagai monoterapi, kerana mungkin untuk mengembangkan ketahanan mikroorganisma dengan cepat semasa rawatan; agen ini biasanya digunakan dalam kombinasi dengan aminoglikosida atau fluoroquinolones. Apabila diberikan secara intravena, mereka tidak boleh dicampurkan dalam larutan dengan aminoglikosida.

Kesan sampingan yang paling biasa adalah hipernatremia, hipokalemia, dan pendarahan. Semua bentuk penisilin anti-Pseudomonas yang disuntik mengandungi natrium dalam jumlah berikut (meq dalam 1 g):

Kerana fakta bahawa karboksipenilin digunakan dalam dos harian yang lebih besar daripada ureidopenicillin, apabila ia digunakan, terdapat pengambilan natrium yang signifikan dalam tubuh, yang tidak diingini pada pesakit dengan kegagalan jantung atau buah pinggang kronik.

Terdapat risiko hipokalemia dengan karbenicillin, bersama dengan kemungkinan hiperatremia, harus dipertimbangkan pada pesakit dengan penyakit sistem kardiovaskular.

Pendarahan dengan penggunaan ubat ini dikaitkan dengan perkembangan disfungsi membran platelet dan lebih kerap diperhatikan dengan karboksipenikilin. Dalam rawatan pesakit dengan kegagalan buah pinggang atau sebelum pembedahan, lebih disukai ureidopenicillin, dan carbenicillin atau ticarcillin disebabkan oleh risiko komplikasi hemoragik.

3.1.5. Dadah yang mengandungi penisilin dan

perencat beta-laktamase

• Asid Amoxicidline / Clavulanic (Augmentin, Amoxiclav)

• Ticarcillin / Clavulanic acid (Timentin)

Ubat ini adalah gabungan tetap penisilin spektrum luas dengan perencat beta-laktamase. Yang terakhir dalam struktur mereka juga mengandungi cincin beta-laktam, seperti penisilin, tetapi mereka mempunyai sifat antibakteria yang sangat lemah. Walau bagaimanapun, mereka mempunyai sifat tidak aktif yang dapat dinonaktifkan pelbagai beta-laktamase - enzim yang dihasilkan oleh pelbagai mikroorganisma (staphylococci, enterococci, Escherichia coli, Proteus, Klebsiella, Haemophilus influenzae, dll.). Oleh itu, perencat beta-laktamase mengikat enzim ini dan melindungi penisilin spektrum luas yang terkandung dalam sediaan ini daripada tindakan beta-laktamase. Akibatnya, strain mikroorganisma yang tahan terhadap ampisilin (amoksisilin) ​​atau ticarcillin (piperacillin) menjadi sensitif terhadap gabungan ubat-ubatan ini dengan perencat beta-laktamase. Piperacillin / tazobactam mempunyai spektrum aktiviti antimikroba yang paling luas..

Ubat gabungan ini digunakan untuk merawat jangkitan dari pelbagai lokalisasi (ENT, saluran pernafasan, sistem kencing, kulit dan tisu lembut, rongga perut dan pelvis kecil), terutama berisiko tinggi untuk kehadiran patogen yang menghasilkan beta-laktamase: penyakit kronik, jangkitan nosokomial, dan penurunan imuniti Dalam kajian klinikal lain, piperacillin / tazobactam didapati sangat berkesan dalam rawatan jangkitan hospital yang teruk, dan dalam kombinasi dengan aminoglikosida, dalam rawatan jangkitan teruk di unit rawatan intensif dan dalam rawatan pesakit demam dengan agranulositosis.

3.2. Generasi Cephalosporins I, I I, I I I, IV

Mereka menduduki tempat pertama di antara semua agen antibakteria dalam kekerapan penggunaan pada pesakit dalam. Populariti ubat ini disebabkan oleh adanya banyak kualiti positif:

• pelbagai tindakan antimikroba, dengan mengambil kira semua ubat kumpulan ini, yang merangkumi hampir semua mikroorganisma kecuali enterokocci;

• mekanisme tindakan bakteria;

• frekuensi rintangan mikroorganisma yang rendah, ketahanan terhadap banyak beta-laktamase;

• toleransi yang baik dan rendahnya kesan sampingan;

• kesederhanaan dan kemudahan dos, terutamanya dengan ubat baru.

Klasifikasi antibiotik cephalosporin berdasarkan spektrum aktiviti antimikroba mereka. Dalam amalan klinikal, cephalosporins generasi 1, 2 dan 3 paling kerap digunakan. Dalam beberapa tahun kebelakangan ini, dua ubat telah muncul bahawa, berdasarkan sifat antimikroba mereka, telah diberikan kepada cephalosporins generasi IV.

3.2.1. Generasi Cephalosporins I

Mereka terutamanya aktif terhadap cocci gram-positif (S.aureus, S. pyogenes, S. pneumoniae, dll.) Dan beberapa bakteria gram-negatif (sensitif terhadap ampicillin E. coli, P. mirabilis, H. influenzae). Ubat-ubatan tersebut agak tidak stabil terhadap tindakan beta-laktamase bakteria gram-negatif, tetapi tahan terhadap beta-laktamase yang dihasilkan oleh staphylococcus. Semua persediaan generasi ini mempunyai separuh hayat penghapusan (40-60 minit) dengan pengecualian cefazolin (2 jam), diekskresikan terutamanya dalam air kencing, menembusi tisu dengan baik, tetapi melewati penghalang darah-otak dengan teruk; persediaan untuk pentadbiran oral diserap sebanyak 90-95%.

Walaupun penggunaan jangka panjang, cephalosporins generasi 1 tetap berkesan dalam pencegahan dan rawatan pelbagai jangkitan yang disebabkan oleh staphylococci atau bakteria gram-negatif sensitif (pielonefritis, jangkitan pada kulit dan tisu lembut, arthritis dan osteomielitis, endokarditis berjangkit, sepsis staphylococcal). Cephalosporins generasi I sering digabungkan dengan antibiotik aminoglikosida dalam rawatan jangkitan staphylococcal, namun kombinasi ini berbahaya kerana peningkatan kesan nefrotoksik aminoglikosida..

3.2.2 Cephalosporins 2 generasi

Mereka mempunyai peningkatan aktiviti terhadap bakteria gram negatif dan spektrum tindakan yang lebih luas (dibandingkan dengan ubat generasi pertama), termasuk pelbagai jenis Proteus, serration, Klebsiella, hemophilic bacillus, moraxella, Escherichia coli, termasuk yang tahan terhadap ampisilin. Berkesan pada cocci gram-positif, mereka serupa dengan cephalosporins generasi pertama.

Cephalosporins generasi II mempunyai peningkatan daya tahan terhadap beta-lactamases bakteria gram-negatif. Sebilangan ubat kumpulan ini (cefoxitin, cefmetazole, cefotetan) mempunyai aktiviti terhadap bakteria anaerob, termasuk B. fragilis.

Kumpulan ini merangkumi ubat untuk penggunaan parenteral (cefamandol, cefuroxime, cefoxitin, cefotetan, cefmetazole) dan untuk pentadbiran oral (cefaclor, cefuroxime axetil). Ubat-ubatan kumpulan ini mempunyai separuh hayat penghapusan (50-80 minit), diekskresikan terutamanya melalui buah pinggang, dan tidak dimetabolisme di dalam badan (kecuali cefoxitin). Penyerapan cefaclor dalam usus adalah 95%, dan cefuroxime axetil sekitar -40%, tetapi yang terakhir menembusi lebih baik ke dalam tisu dan menghasilkan kepekatan yang lebih tinggi di sana.

Cephalosporins generasi II digunakan secara meluas dalam praktik klinikal untuk rawatan jangkitan pelbagai lokasi dan sepsis, termasuk jangkitan nosokomial, dan juga untuk tujuan pencegahan dalam praktik pembedahan. Cefoxitin dan cefmetazole sebagai agen alternatif digunakan untuk jangkitan anaerobik atau jangkitan campuran (usus, rongga perut, pelvis kecil). Persediaan untuk rawatan oral adalah optimum dalam amalan pesakit luar dalam rawatan jangkitan akut dan kronik tertentu pada orang dewasa dan kanak-kanak (otitis media, sinusitis, bronkitis, pielonefritis, dll.).

3.2.3. Cephalosporins generasi ke-3

Mereka mempunyai aktiviti in vitro yang lebih tinggi terhadap pelbagai bakteria gram-negatif (keluarga Enterobacteriaceae, H. influenzae, Klebsiella spp., N. gonoirheae, N. meningitidis) berbanding dengan cephalosporins generasi II. Di samping itu, beberapa cephalosporins generasi III aktif melawan Pseudomonas aeruginosa (Pseudomonas aeroginosa); dengan kekuatan tindakan pada P.aeruguiosa mereka disusun mengikut urutan berikut:

ceftazidime >> cefoperazone> ceftriaxone> cefotaxime> ceftizoxime.

Ubat ini sangat tahan terhadap beta-laktamase bakteria gram-negatif. Berbanding dengan cephalosporins generasi 1 dan 2, mereka bertindak lebih teruk pada cocci gram positif, terutamanya staphylococci.

Kumpulan ini merangkumi ubat untuk penggunaan parenteral (cefotaxime, cefoperazone, ceftizoxime, ceftazidime, ceftriaxone, cefmenoxime, latamoxef, cefpodoxime, cefodizime) dan sediaan oral (cefixime, ceftibutene, cefpodoxime proxetil, Semua ubat mempunyai masa paruh yang serupa (1.2-2 jam), kecuali ceftriaxone (8.5 jam), diekskresikan terutamanya oleh buah pinggang (kecuali cefoperazone). Tidak seperti cephalosporins sebelumnya, ubat generasi III melintasi penghalang darah-otak dan boleh digunakan sebagai rawatan alternatif untuk jangkitan sistem saraf pusat.

Ubat cefodizim adalah satu-satunya antibiotik cephalosporin yang mempunyai kesan imunostimulasi.

Cephalosporins generasi ke-3 digunakan secara meluas untuk merawat pelbagai jangkitan hospital yang serius yang disebabkan oleh mikroorganisma gram-negatif, termasuk yang multiresistant (radang paru-paru, pielonefritis, osteomielitis, jangkitan pada rongga perut dan pelvis, jangkitan luka dan luka bakar, sepsis). Keberkesanan ubat ini pada pesakit dengan kekurangan imun, agranulositosis ditunjukkan. Ceftazidime adalah ubat yang sangat berkesan untuk jangkitan Pseudomonas aeruginosa.

3.2.4. Cephalosporins generasi ke-4

Cephalosporins generasi IV dicirikan oleh spektrum aktiviti antibakteria yang lebih luas berbanding dengan cephalosporins generasi III. Mereka sangat aktif melawan kebanyakan bakteria gram-negatif, termasuk yang menghasilkan beta-laktamase, termasuk P.aeruginosa. Berkenaan dengan mikroorganisma yang terakhir, cefpirome sedikit lebih rendah daripada aktiviti dengan ceftazidime, tetapi melebihi cephalosporins yang lain. Cephalosporins generasi IV lebih aktif melawan cocci gram-positif berbanding cephalosporins generasi III; aktiviti cefpirome terhadap staphylococci lebih kurang sama dengan aktiviti csfamanzole. Cefpirome, tidak seperti csphalosporins lain, juga menunjukkan aktiviti sederhana terhadap enterokocci (IPC 90 adalah 7-32 mg / l). Cephalosporins generasi IV dicirikan oleh kestabilan yang tinggi terhadap pelbagai kromosom dan beta-laktamase plasmid.

Keberkesanan klinikal tinggi cefpirome dan cefepime dalam rawatan pelbagai jangkitan hospital (saluran pernafasan bawah, saluran ginjal dan saluran kencing, rongga perut, kulit dan tisu lembut), termasuk yang mengancam nyawa, serta jangkitan pada unit rawatan intensif dan pada pesakit dengan agranulositosis, telah ditunjukkan..

3.2.5. Persediaan yang mengandungi cephalosporins dan

perencat beta-laktamase

Ubat ini adalah gabungan tetap generasi III csphalosporin dengan perencat beta-laktamase. Yang terakhir ini juga mengandungi cincin beta-laktam dalam strukturnya, seperti cefoperazone, tetapi mempunyai sifat antibakteria yang sangat lemah. Walau bagaimanapun, sulbactam mempunyai sifat tidak aktif yang tidak dapat dipulihkan dengan spektrum beta-laktamase yang luas. Sulbactam mengikat enzim ini dan melindungi cefoperazone dari beta-lactamases. Akibatnya, strain mikroorganisma tahan cefoperazone menjadi sensitif terhadap kombinasi ubat ini dengan perencat beta-laktamase.

3.2.6. Kesan sampingan

Seperti antibiotik beta-laktam lain, cephalosporins boleh diterima dengan baik. Reaksi alergi jarang berlaku (kira-kira 2%); Alergi silang dengan penisilin mungkin berlaku (kira-kira 8% pesakit). Kesan sampingan dari saluran gastrointestinal (mual, muntah, cirit-birit) dapat diperhatikan, terutamanya ketika menggunakan cephalosporins untuk pemberian oral atau ubat yang dirembeskan dengan hempedu (cefoperazone, ceftriaxone). Dengan penggunaan cephalosporins secara parenteral, sakit di tempat suntikan dan phlebitis dengan pemberian intravena adalah mungkin.

Cephalosporins yang mengandungi kumpulan N-methylthiotetrazole dalam rantai sampingan (cefamandol, cefoperazone, cefotetan, cefmetazole, moxalactam) mempengaruhi pembekuan darah dan boleh menyebabkan perkembangan hipoprothrombinemia dan sindrom hemoragik; sebagai tambahan, cephalosporins dengan struktur ini menyebabkan intoleransi alkohol.

Aztreonam diperkenalkan ke dalam praktik klinikal pada tahun 1987. Ubat ini mempunyai kesan bakteria dan hanya aktif terhadap bakteria gram-negatif aerobik, termasuk Pseudomonas aeruginosa. Dengan spektrum dan kekuatan tindakannya terhadap bakteria gram negatif, aztreonam serupa dengan aminoglikosida, namun, ia mempunyai kelebihan kerana toleransi yang lebih baik dan frekuensi kesan sampingan yang lebih rendah. Tahan terhadap bakteria gram-beta-laktamase.

Aztreonam kurang diserap ketika diambil secara oral; dengan pentadbiran parenteral, ia dapat menembusi tisu-tisu dengan baik, tetapi melalui penghalang darah-otak; diekskresikan terutamanya oleh buah pinggang (70%).

Kepentingan dan tempat aztreonam dalam rawatan jangkitan bakteria tidak ditentukan dengan baik. Ubat ini boleh diresepkan untuk rawatan jangkitan pelbagai lokalisasi yang disebabkan oleh mikroorganisma gram-negatif, terutama dengan intoleransi terhadap penisilin atau sefalosporin, jika terdapat sekatan penggunaan aminoglikosida (usia tua, gangguan fungsi ginjal).

3.4. Carbapenems

Ubat pertama dalam kumpulan ini adalah imipenem, yang muncul di klinik pada tahun 1986. Dalam bentuk dos, imipenem digabungkan dengan cilastatin; yang terakhir tidak mempunyai sifat antimikroba, tetapi menghalang enzim ginjal dehydropeptidase-1, yang menonaktifkan imipenem. Imipenem, bersama dengan piperacillin / tazobactam, mempunyai spektrum aktiviti antimikroba terluas di antara semua ubat antibakteria yang sedang digunakan. Imipenem sangat aktif terhadap cocci gram-positif tertentu (streptococci, pneumococci), kebanyakan bakteria gram-negatif (kumpulan usus, hemophilus bacillus, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella, moraxella, gonococci, meningococci, akinetobacter, Legionella), ananobes, anirobes. Imipenem menunjukkan aktiviti sederhana terhadap staphylococci dan enterococci (kecuali E. faecium), listeria; tidak aktif terhadap staphylococci yang tahan methicillin, serta klamidia, mikoplasma.

Imipenem adalah antibiotik cadangan dan ditujukan untuk rawatan jangkitan nosokomial yang teruk (sepsis, peritonitis, radang paru-paru), terutama dengan ketahanan mikroba terhadap antibiotik lain atau dengan patogen yang tidak diketahui. Ini ditunjukkan untuk rawatan jangkitan pada pesakit dengan agranulositosis, imunodefisiensi.

Dalam beberapa tahun kebelakangan ini, ubat lain dari kumpulan ini telah diperkenalkan ke dalam amalan klinikal - meropenem, yang mempunyai sifat mikrobiologi yang serupa dengan imipenem dan keberkesanan klinikal. Tidak seperti imipenem, meropenem tidak dimusnahkan oleh dehydropeptidase-1 buah pinggang dan digunakan tanpa cilastatin.

Beta-Lactamases - Beta-laktamase

Beta-lactamases adalah enzim (EC 3.5.2.6) yang dihasilkan oleh bakteria yang memberikan ketahanan multi terhadap antibiotik beta-lactam seperti penisilin, cephalosporins, cefamycins dan carbapenems (Ertapenem), walaupun carbapenems relatif tahan terhadap beta-lactamases. Beta-laktamase memberikan ketahanan terhadap antibiotik dengan mengganggu antibiotik struktur. Antibiotik ini semua mempunyai unsur yang sama dalam struktur molekulnya: empat atom cincin, yang dikenali sebagai beta-laktam. Melalui hidrolisis, enzim laktamase merosakkan cincin β-laktam terbuka, menyahaktifkan sifat antibakteria molekul ini.

Antibiotik beta-laktam biasanya digunakan untuk merawat pelbagai bakteria gram-positif dan gram-negatif..

Beta-laktamase negatif-gram biasanya dirembeskan, terutamanya apabila antibiotik terdapat di persekitaran..

kandungan

Struktur

Struktur beta-laktamase Streptomyces diberikan oleh 1BSG.

penisilinase

Penisilin adalah jenis beta-laktamase tertentu yang menunjukkan kekhususan untuk penisilin, sekali lagi dengan hidrolisis pada cincin β-laktam. Berat molekul pelbagai penisilin cenderung berkumpul sekitar 50 kD.

Penisilin adalah β-laktamase pertama yang ditentukan. Ia mula-mula diasingkan oleh Abraham dan rantai pada tahun 1940 dari gram negatif Escherichia coli sebelum penisilin diberikan untuk penggunaan klinikal, tetapi pengeluaran penisilin cepat menyebar ke bakteria yang sebelumnya tidak menghasilkannya atau jarang menghasilkannya. Produk tahan beta-laktam seperti metisilin telah dikembangkan, tetapi bahkan ketahanan ini kini semakin meluas..

Rintangan pada bakteria gram negatif

Di antara bakteria gram-negatif, kemunculan rintangan spektrum yang diperluas terhadap cephalosporins adalah masalah yang serius. Pada mulanya, ia muncul dalam jumlah spesies bakteria yang terbatas (E. cloaca, C. freundii, S. marcescens, dan P. coli) yang dapat bermutasi menjadi kromosom kromosom hiperproduk mereka? laktamase. Beberapa tahun kemudian, rintangan muncul pada spesies bakteria, secara semula jadi, tidak menghasilkan enzim AmpC (K. pneumoniae, Salmonella SPP., P. Mirabilis) kerana pengeluaran atau tempera ESBL jenis SHV (spektrum beta-laktamase yang luas). Biasanya, rintangan tersebut merangkumi oxyimino- (misalnya, ceftizoxime, cefotaxime, ceftriaxone dan ceftazidime, serta oxyimino-monobactam Aztreonam), tetapi bukan 7-alpha-methoxy-cephalosporins (cefamicins, dengan kata lain, cefoxitin dan cefetetan); disekat oleh perencat seperti clavulanate, sulbactam atau tazobactam dan tidak dikaitkan dengan carbapenems dan temocillin. Beta-laktamase AmpC yang dimediasi kromosom menimbulkan ancaman baru, kerana mereka memberikan ketahanan terhadap 7-alpha-methoxy-cephalosporins (cefamycins), seperti cefoxitin atau cefotetan, tetapi tidak mempengaruhi perencat β-laktamase yang tersedia secara komersial, atau bahkan mungkin regangan dengan kehilangan membran berpori luar, memberikan ketahanan terhadap karbapenem.

Beta-Laktamase Julat Dipanjangkan (BLRS)

Anggota keluarga biasanya menyatakan beta-laktamase yang dikodkan plasmid (contohnya, TEM-1, TEM-2 dan SHV-1), yang memberikan ketahanan terhadap penisilin, tetapi bukan cephalosporins spektrum luas. Pada pertengahan 1980-an, kumpulan enzim baru, spektrum beta-laktamase (BLRS) yang diperluas, ditemui (pertama kali ditemui pada tahun 1979). Prevalensi bakteria penghasil BLRS secara beransur-ansur meningkat di hospital-hospital kejururawatan. ESBL adalah beta-laktamase yang menghidrolisis cephalosporins spektrum lanjutan dengan rantai sampingan oxyimino. Cephalosporins ini termasuk cefotaxime, ceftriaxone dan ceftazidime, serta oxyimino-monobactam aztreonam. Oleh itu, ESBL memberikan pelbagai rintangan terhadap antibiotik ini dan beta-laktam oxyimine yang berkaitan. Dalam kes biasa, ia berasal dari gen mutasi TEM-1, TEM-2, atau SHV-1 yang mengubah konfigurasi asid amino di sekitar tapak aktif beta-laktamase ini. Sebilangan besar antibiotik β-laktam sensitif terhadap hidrolisis enzim ini. Baru-baru ini ESBL talian bukan PEM atau SHV telah dijelaskan. ESBL sering dikodkan plasmid. Plasmid yang bertanggungjawab untuk penghasilan BLRSA sering membawa gen yang mengekod ketahanan terhadap ubat-ubatan kelas lain (contohnya, aminoglikosida). Oleh itu, pilihan antibiotik dalam rawatan organisma penghasil BLRS sangat terhad. Carbapenems adalah ubat pilihan untuk jangkitan serius yang disebabkan oleh organisma penghasil BLRS, tetapi carbapenems rintangan (terutamanya rintangan ertapen) baru-baru ini dilaporkan. Organisme penghasil BLRS mungkin tampak rentan terhadap beberapa spektrum cephalosporins yang diperpanjang. Walau bagaimanapun, rawatan dengan antibiotik ini dikaitkan dengan kadar kegagalan yang tinggi.

TEM beta-laktamase (kelas A)

TEM-1 adalah beta-laktamase yang paling biasa pada bakteria gram-negatif. Hingga 90% ketahanan ampisilin di E. coli, disebabkan oleh pengeluaran TEM-1. Di samping itu, tanggungjawab terhadap ketahanan ampisilin dan penisilin, yang dilihat pada H.influenzae, dan gonore dalam jumlah yang lebih besar. Walaupun beta-laktamase jenis TEM paling sering terjadi pada E. coli, dan K. pneumoniae, mereka juga terdapat pada spesies lain bakteria gram-negatif dengan peningkatan frekuensi. Penggantian asid amino ini bertanggungjawab untuk spektrum fenotip beta - laktamase (BLRS) kluster di sekitar tapak aktif enzim dan mengubah konfigurasinya, yang membolehkan akses ke substrat oxyimino-beta-laktam. Penemuan laman aktif untuk substrat beta-laktam juga biasanya meningkatkan kerentanan penghambat enzim beta-laktamase, seperti asam klavulanat. Penggantian asid amino tunggal pada kedudukan 104, 164, 238, 240 dan menghasilkan fenotip BLRS, tetapi ESBL dengan spektrum terluas biasanya mempunyai lebih daripada satu penggantian asid amino. Berdasarkan pelbagai kombinasi perubahan, 140 enzim jenis TEM kini telah dijelaskan. TEM-10, TEM-12 dan TEM-26 adalah antara yang paling biasa di Amerika Syarikat. Istilah TEM berasal dari nama pesakit Athena (Temoniera), dari mana isolat itu dipulihkan pada tahun 1963.

Beta-laktamase SHV (kelas A)

SHV-1 berkongsi 68 peratus asid amino dengan TEM-1 dan mempunyai struktur yang serupa. Umumnya beta-laktamase SHV-1 paling kerap dijumpai di K. pneumonia dan bertanggungjawab untuk ketahanan ampisilin yang dimediasi oleh plasmid hingga 20% pada spesies ini. ESBL dalam keluarga ini juga mempunyai penggantian asid amino di sekitar tapak aktif, selalunya di kedudukan 238 atau 238 dan 240. Lebih daripada 60 spesies SHV diketahui. SHV-5 dan SHV-12 adalah antara yang paling biasa.

Beta-laktamase CTX-M (kelas A)

Enzim-enzim ini disebut sebagai aktiviti yang lebih besar terhadap cefotaxime daripada substrat oxyimino-beta-lactam yang lain (mis., Ceftazidime, ceftriaxone atau cefepime). Alih-alih dihasilkan daripada mutasi, mereka adalah contoh plasmid untuk pemerolehan gen.Beta-laktamase biasanya dijumpai pada kromosom spesies Kluyvera, kumpulan organisma sintropik yang jarang patogen. Enzim-enzim ini tidak berkait rapat dengan TEM atau SHV beta-lactamases kerana hanya menunjukkan 40% identiti dengan kedua-dua beta-laktamase yang biasanya terpencil. Lebih daripada 80 enzim CTX-M diketahui sekarang. Walaupun namanya, ia lebih aktif di ceftazidime daripada cefotaxime. Mereka terutama dijumpai pada strain Salmonella enteric serovar Typhimurium dan Escherichia coli, dan juga telah dijelaskan dalam jenis enterobacteria lain dan merupakan jenis BLRS yang dominan di beberapa bahagian di Amerika Selatan. (Mereka juga melihat di Eropah Timur) CTX-M-14, CTX-M-3 dan CTX-M-2 adalah yang paling biasa. CTX-M-15 kini (2006) adalah jenis yang paling biasa di E. coli, UK dan diedarkan secara meluas di masyarakat. Contoh beta-laktamase CTX-M-15, bersama dengan IS Ecp1, didapati baru-baru ini dipindahkan pada kromosom Klebsiella pneumonia ATCC BAA-2146.

Beta-Lactamase Ox (Kelas D)

Oxa beta-lactamases telah lama diakui sebagai tidak biasa, tetapi plasmid juga mempunyai pelbagai beta-lactamases, yang dapat menghidrolisis oksasilin dan penisilin anti-staphylococcal yang berkaitan. Beta-laktamase ini berbeza dengan enzim TEM dan SHV kerana ia tergolong dalam kelas D oleh kumpulan molekul dan fungsi 2d. Beta-laktamase jenis oksa memberikan ketahanan terhadap ampisilin dan sefalotin dan dicirikan oleh aktiviti hidrolitiknya yang tinggi terhadap oksasilin dan cloxacillin dan fakta bahawa mereka kurang dihambat oleh asid clavulanic. Penggantian asid amino dalam enzim OXA juga dapat memberikan fenotip BLRS. Walaupun kebanyakan ESBL dijumpai di E. coli, K. pneumonia, serta Enterobacteriaceae lain, ESBL jenis lembu dijumpai terutamanya di P. aeruginosa,. ESBL jenis sapi ditemui terutamanya di Pseudomonas aeruginosa dari Turki dan Perancis. Beta-lactamases Keluarga OXA pada asalnya diciptakan sebagai kumpulan fenotipik dan bukan genotipik untuk beberapa beta-laktamase yang mempunyai profil hidrolisis tertentu. Oleh itu, hanya terdapat 20% homologi urutan di antara sebilangan anggota keluarga ini. Walau bagaimanapun, penambahan baru-baru ini untuk keluarga ini menunjukkan tahap homologi dengan satu atau lebih daripada anggota keluarga oxa-beta-lactamase yang ada. Sebahagiannya memberi kestabilan terutamanya pada ceftazidite, tetapi ox-17 memberikan ketahanan yang lebih besar terhadap cefotaxime dan cefepime daripada ceftazidite..

yang lain

Plasmid lain yang dimediasi oleh ESBL, seperti PER, VEB, HES, dan IBC beta-lactamases, telah dijelaskan, tetapi jarang dijumpai terutamanya di P. aeruginosa, dan di sejumlah wilayah geografi. PER-1 secara berasingan di Turki, Perancis, dan Itali; Strain VEB-1 dan VEB-2 dari Asia Tenggara; dan HES-1, HES-2, dan ICD-2 secara berasingan dari Afrika Selatan, Perancis dan Yunani. PER-1 juga terdapat pada spesies multiresistant Acinetobacter di Korea dan Turki. Sebilangan enzim ini terdapat di Enterobacteriaceae juga, sementara BLRS lain yang tidak biasa (mis. BES-1, ICD-1, SFO-1, dan TLA-1) hanya terdapat di Enterobacteriaceae.

rawatan

Walaupun organisma penghasil BLRS sebelumnya dikaitkan dengan hospital dan institusi, organisma ini kini semakin banyak dijumpai di masyarakat. CTX-M-15-positif E. coli adalah penyebab jangkitan saluran kencing yang diperoleh masyarakat di UK, dan cenderung tahan terhadap semua antibiotik β-laktam oral, serta quinolones dan sulfonamides. Pilihan rawatan mungkin termasuk nitrofurantoin, fosfomycin, mecillin, dan chloramphenicol. Dalam keadaan putus asa, Ertapenem atau Gentamicin sekali sehari juga boleh digunakan sebagai suntikan..

Beta-Laktamase Tahan Inhibitor

Walaupun perencat laktamase tahan beta bukan ESBL, mereka sering dibincangkan dengan ESBL, kerana ia juga berasal dari tempera klasik atau enzim jenis SHV. Enzim-enzim ini pertama kali diberi penunjukan IRTA untuk perencat ketahanan laktamase TEM; Namun, semuanya kemudian diganti namanya dengan sebutan berangka TEM. Terdapat sekurang-kurangnya 19 perencat tahan TEM-beta-laktamase yang berbeza. TEM β-laktamase tahan perencat dijumpai terutamanya dalam isolat klinikal Escherichia coli, tetapi juga beberapa jenis K. pneumonia, Klebsiella oxytok, P. Mirabilis dan Citrobacter freundii. Walaupun perencat, varian TEM tahan tahan terhadap perencatan asid clavulanic dan sulbactam, dengan demikian menunjukkan ketahanan klinikal terhadap kombinasi perencat beta-laktam-laktamase dari amoksisilin - klavulanat (co-amoxiclav), ticarcillin - clavulanate (co-ticarclav), dan ampicamillin / sulbactam mereka biasanya rentan terhadap penghambatan tazobactam dan seterusnya kombinasi piperacillin / tazobactam, walaupun rintangan telah dijelaskan. Ini bukan lagi terutamanya epidemiologi Eropah, ia sering berada di bahagian utara Amerika dan harus diuji dengan kompleks UIP - x.

Jenis beta-laktamase AmpC (Kelas C)

Beta-laktamase jenis AmpC umumnya diasingkan dari spektrum pengembangan ketahanan cephalosporic bakteria gram-negatif. AmpC beta-lactamases (juga disebut kelas C atau kumpulan 1) biasanya dikodkan pada kromosom banyak bakteria gram-negatif, termasuk spesies Citrobacter, Serratia dan Enterobacter, di mana ungkapannya biasanya dapat diinduksi; ia juga boleh berlaku pada E. coli, tetapi biasanya tidak dapat diinduksi, walaupun dapat diekspresikan secara berlebihan. Beta-laktamase jenis AmpC juga dapat dijalankan pada plasmid. AmpC beta-lactamases, tidak seperti ESBL, menghidrolisis cephalosporins spektrum luas dan spektrum luas (cefamycins, serta oxyimino-beta-lactams), tetapi tidak dihambat oleh perencat β-laktamase seperti asid clavulanic. Organisme β-laktamase jenis AmpC sering dikelompokkan secara klinikal dengan singkatannya, "Ruang": Serratia, Pseudomonas atau Proteus, Acinetobacter, Citrobacter dan Enterobacter.

Carbapenemases

Carbapenems terkenal tahan terhadap beta-laktamase AmpC dan beta-laktamase spektrum luas. Carbapenemases adalah kumpulan beta-laktamase yang heterogen yang aktif tidak hanya melawan oxyimino-cephalosporins dan cefamycins, tetapi juga terhadap carbapenems. Aztreon tahan terhadap logam-beta-laktamase, tetapi banyak pengeluar IMP dan VIM tahan kerana mekanisme lain. Karbapenemase sebelum ini dianggap hanya diperoleh dari kelas A, B dan D, sementara carbapenemase kelas C dijelaskan.

carbapenemases jenis MVP (metallo-beta-lactamases) (Kelas B)

Carbapenemases jenis UTI yang dimediasi oleh plasmid, di mana 19 jenisnya kini dikenali, telah berkembang di Jepun pada tahun 1990-an baik dalam organisma gram-negatif usus, dan juga pada spesies Pseudomonas dan Acinetobacter. Enzim IMP menyebar perlahan ke negara-negara lain di Timur Jauh, didaftarkan di Eropah pada tahun 1997, dan dijumpai di Kanada dan Brazil..

VIM (logam-β-laktamase terkod integron Verona) (Kelas B)

Keluarga carbapenemases kedua yang berkembang, keluarga VIM, didaftarkan di Itali pada tahun 1999 dan kini merangkumi 10 anggota, yang diedarkan secara meluas di Eropah, Amerika Selatan, dan Timur Jauh, dan telah dijumpai di Amerika Syarikat. VIM-1 ditemui di P.aeruginosa, di Itali pada tahun 1996; Sejak itu, VIM-2 - sekarang varian utama - telah dijumpai beberapa kali di Eropah dan Timur Jauh; VIM-3 dan -4 adalah varian kecil masing-masing VIM-2 dan -1. Enzim VIM berlaku terutamanya di P. aeruginosa, juga P. putida dan, sangat jarang, Enterobacteriaceae.

Kepelbagaian urutan asid amino adalah sehingga 10% dalam keluarga VIM, 15% dalam keluarga IMP, dan 70% antara VIM dan IMP. Enzim kedua-dua keluarga adalah serupa. Kedua-duanya berkaitan dengan integron, kadang-kadang semasa plasmid. Kedua-duanya menghidrolisis semua beta-laktam, kecuali monobactam, dan mengelakkan semua perencat β-laktam. Enzim VIM adalah antara MBL yang paling biasa, dengan> 40 varian VIM dilaporkan. Kajian biokimia dan biofisik menunjukkan bahawa varian VIM hanya mempunyai variasi kecil dalam parameter kinetiknya, tetapi perbezaan yang signifikan dalam profil kestabilan terma dan penghambatan mereka.

Kumpulan beta-laktamase OXA (oxacillinase) (Kelas D)

Kumpulan beta-laktamase OXA berlaku terutamanya pada spesies Acinetobacter dan dibahagikan kepada dua kumpulan. OXA carbapenemases menghidrolisis karbapenem secara perlahan secara in vitro, dan MIC tinggi yang dilihat untuk sebilangan host Acinetobacter (> 64 mg / L) mungkin mencerminkan mekanisme sekunder. Mereka kadang-kadang diperbesar dalam isolat klinikal dengan mekanisme rintangan tambahan, seperti ketelapan atau pemancaran. Oxa carbapenemases juga cenderung mengurangkan keberkesanan hidrolitik terhadap penisilin dan sefalosporin..

KPC (K. Pneumococcus carbapenemase) (Kelas A)

Beberapa enzim kelas A, enzim CCA yang dimediasi oleh plasmid yang paling terkenal, juga merupakan karbapenemase yang berkesan. Sepuluh varian KPC-2 melalui KPC-11 diketahui, dan mereka berbeza dalam satu atau dua penggantian asid amino (KPC-1 disusun semula pada tahun 2008 dan didapati 100% homolog dengan urutan KPC-2 yang diterbitkan). KPC-1 dijumpai di North Carolina, KPC-2 di Baltimore dan KPC-3 di New York. Mereka hanya mempunyai homologi 45% dengan enzim UKM dan NMC / IMI dan, tidak seperti itu, dapat dikodkan secara bebas oleh plasmid yang dapat disebarkan.

Pada bulan Februari 2009, Klebsiella carbapenemase kelas A (KPC) adalah karbapenemase yang paling biasa di seluruh dunia, dan pertama kali ditemui pada tahun 1996 di North Carolina, Amerika Syarikat. Sebuah penerbitan tahun 2010 menunjukkan bahawa enterobacteriaceae KPC menjadi biasa di Amerika Syarikat.

CMY (Kelas C)

Carbapenemase kelas C pertama dijelaskan pada tahun 2006 dan diasingkan dari strain enterobacter aerogenes yang berjangkit. Ia dilakukan pada plasmid, pYMG-1, dan oleh itu disebarkan ke strain bakteria lain.

Perniagaan Kecil dan Sederhana (Serratia marcescens Enzymes), IMI (imipenem-hydrolyzed β-lactamases), NMC dan CCRA

Secara amnya, ini tidak mempunyai kepentingan klinikal..

CCRA (CFIA). Gennya terdapat dalam kira-kira 1-3% B. Pengasingan rapuh, tetapi menghasilkan lebih sedikit enzim, kerana ekspresi memerlukan penghijrahan urutan sisipan yang sesuai. CCRA diketahui sehingga imipen diperkenalkan, dan pengeluar menunjukkan peningkatan yang sedikit seterusnya..

NDD-1 (New Delhi Metal-β-Lactamases) (Kelas B)

Asalnya dijelaskan dari New Delhi pada tahun 2009, gen ini kini tersebar secara meluas di Escherichia coli dan Klebsiella pneumonia dari India dan Pakistan. Pada pertengahan tahun 2010, bakteria yang membawa NDM-1 telah diperkenalkan ke negara-negara lain (termasuk AS dan UK), kemungkinan besar disebabkan oleh banyaknya pelancong yang berkeliling dunia yang mungkin mengalami tekanan persekitaran dan strain yang mengandungi gen NDM-1 dijumpai dalam sampel persekitaran di India. RPS mempunyai beberapa pilihan yang berkongsi pelbagai sifat.

Rawatan BLRS / AmpC / carbapenemases

tinjauan umum

Secara amnya, isolat disyaki menjadi pengeluar BLRSA apabila menunjukkan kerentanan in vitro terhadap cephalosporins generasi kedua (cefoxitin, cefotetan), tetapi tahan terhadap cephalosporins dan aztreon generasi ketiga. Selain itu, strain ini harus disyaki apabila rawatan ubat ini untuk jangkitan gram-negatif gagal, walaupun terdapat kerentanan in vitro yang dilaporkan. Setelah ketegangan pengeluar BLRS dikesan, makmal harus melaporkannya sebagai "tahan" terhadap semua penisilin, sefalosporin dan aztreon, bahkan jika diuji (in vitro) sebagai rentan. Rintangan yang berkaitan dengan aminoglikosida dan trimethopryat - sulfamethoxazole, serta kekerapan tinggi ketahanan fluoroquinolones, menimbulkan masalah. Inhibitor beta-lactamase seperti clavulanate, sulbactam, dan in vitro tazobactam menghalang kebanyakan ESBL, tetapi keberkesanan klinikal kombinasi inhibitor beta-lactam / beta-lactamase tidak dapat diandalkan secara berurutan untuk terapi. Cephamycins (Cefoxitin dan cefotetan) tidak dihidrolisis oleh kebanyakan ESBL, tetapi dihidrolisiskan oleh AmpC jenis beta-laktamase yang berkaitan. Sebagai tambahan, gabungan perencat β-lakta / beta-laktamase mungkin tidak berkesan terhadap organisma yang menghasilkan beta-laktamase jenis AmpC. Kadang kala strain ini mengurangkan ekspresi protein membran luar, yang menjadikannya tahan terhadap cefamycins. Kajian in vivo telah menghasilkan hasil yang bercampur dengan K. pneumoniae yang menghasilkan BLRS. (Cefepim, generasi keempat cephalosporins, menunjukkan kestabilan in vitro dengan adanya banyak strain BLRS / AmpC.) Pada masa ini, karbapenem umumnya dianggap sebagai rawatan pilihan untuk jangkitan yang disebabkan oleh organisma penghasil BLRS. Carbapenems tahan terhadap hidrolisis yang dimediasi BLRS dan mempunyai aktiviti ekstrasorporeal yang sangat baik terhadap strain Enterobacteriaceae yang menyatakan ESBL.

Mengikut gen

ESBL

Strain yang hanya menghasilkan ESBL terdedah kepada inefro cefamycins dan carbapenems dan menunjukkan kesan inokulasi sedikit dengan agen ini.

Bagi organisma yang menghasilkan ESBL jenis TEM dan SHV yang dapat dilihat secara in vitro, kepekaan terhadap cefepime dan piperacillin / tazobactam adalah perkara biasa, tetapi kedua-dua ubat ini menunjukkan kesan inokulum, dengan kerentanan yang berkurang, kerana ukuran inokulum meningkat dari 10 5 hingga 10 7 organisma.

Strain dengan beberapa jenis CTX-M dan ESBL jenis lembu tahan terhadap cefepime untuk diuji, walaupun penggunaan benih standard.

Beta-Lactamase Tahan Inhibitor

Walaupun varian TEM tahan perencat tahan terhadap perencatan asid clavulanic dan sulbactam, dengan demikian menunjukkan ketahanan klinikal terhadap kombinasi beta-laktam-beta antara amoksisilin-clavulanate inhibitor-clavulanate (Co-amoxiclav), Ticarcillin-clavulanate dan inhibisi ampisilin / sulbactam, mereka tetap rentan terhadap tazobactam dan seterusnya gabungan piperacillin / tazobactam.

Strain penghasil AmpC, sebagai peraturan, tahan terhadap oxyimin-beta - laktam dan cefamycins dan rentan terhadap karbapenem; Walau bagaimanapun, penurunan ekspresi porin dapat menyebabkan ketahanan terhadap karbapenem.

Carbapenemases

Strain dengan IMP-, VIM- dan carbapenemases jenis lembu biasanya tetap sensitif. Ketahanan terhadap antibiotik bukan beta-laktam adalah perkara biasa pada strain yang menjadikan salah satu enzim ini, jadi pilihan terapi bukan beta-laktam alternatif harus ditentukan dengan ujian kepekaan langsung. Rintangan fluoroquinolones dan aminoglikosida sangat tinggi..

Mengikut jenis

Escherichia coli atau Klebsiella

Untuk jangkitan yang disebabkan oleh spesies Escherichia coli atau Klebsiella yang menghasilkan BLRS, rawatan dengan imipenem atau meropenem dikaitkan dengan hasil yang lebih baik dari segi kelangsungan hidup dan pembersihan bakteriologi. Cephepat dan piperacillin / tazobactam kurang berjaya. Ceftriaxone, cefotaxime, dan ceftazidime gagal lebih kerap, walaupun kerentanan tubuh terhadap antibiotik in vitro. Sejumlah laporan mendokumentasikan kegagalan terapi cefamycin sebagai akibat penentangan akibat kehilangan porin. Beberapa pesakit bertindak balas terhadap terapi aminoglikosida atau quinolone, tetapi, dalam perbandingan baru-baru ini dengan ciprofloxacin dan imipenem untuk bakteremia, terlibat dengan K. pneumonia penghasil BLRS, imipen menghasilkan hasil yang terbaik

pseudomonas aeruginosa

Terdapat beberapa ujian klinikal untuk menentukan terapi optimum untuk jangkitan yang disebabkan oleh strain Pseudomonas aeruginosa yang menghasilkan BLRS..

pengesanan

Kegiatan enzimatik beta-laktamase dapat dikesan menggunakan nitrocefin, substrat cephalosporin kromogenik yang berubah warna dari kuning menjadi merah menjadi hidrolisis yang dimediasi beta-laktamase.

evolusi

Beta-lactamases adalah enzim bakteria kuno. B-laktamase Kelas B (dalam logam-beta-laktamase) dibahagikan kepada tiga subkelas: B1, B2 dan B3. Subkelas B1 dan B2 secara teori berkembang kira-kira satu bilion tahun yang lalu dan subkelas b3s berteori berkembang sehingga perbezaan eubakteria gram-positif dan gram-negatif kira-kira dua bilion tahun yang lalu.

Tiga kumpulan serine yang lain adalah enzim yang menunjukkan sedikit homologi antara satu sama lain. Kajian struktur menunjukkan bahawa kumpulan A dan D adalah saudara dari taksa dan kumpulan C menyimpang sebelum D. Enzim berasaskan serin ini, seperti betalaktamase B kumpulan, berasal dari purba dan secara teorinya berkembang kira-kira dua bilion tahun yang lalu.

Kumpulan OXI (dalam kelas D), secara teorinya, berkembang pada kromosom dan berpindah ke plasmid dalam sekurang-kurangnya dua kes yang berasingan.

Etimologi

"Β" (beta) merujuk pada kedudukan nitrogen pada karbon kedua di gelang. Lakt adalah Portmanto dari lakton (dari Latin Lactis, susu, kerana asid laktik diasingkan dari susu masam) dan amida. Akhiran -ase, yang menunjukkan enzim, berasal dari diastasis (dari diastasis Yunani, "pemisahan"), enzim pertama yang ditemui pada tahun 1833 oleh Payen dan Persosou.